（一）、细胞内钙超载的发生机制
1． Na+ /Ca2+ 交换异常 生理条件下， Na+/Ca2+ 交换蛋白转运方向是将细胞内 Ca2+ 运出细胞，与
细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白以 3 个 Na+ 交换 1 个 Ca2+ 的比例对细胞内外 Na+ 、 Ca2+ 进行双相转运。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的活性主要受跨膜 Na+ 浓度的调节，此外还受 Ca2+ 、 ATP 、 Mg2+ 、H+ 浓度的影响。已有大量的资料证实， Na+/Ca2+ 交换蛋白是缺血- 再灌注损伤和钙超载时钙离子进入细胞的主要途径。
(1) 细胞内高 Na+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的直接激活作用：缺血使细胞内 ATP 含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高 Na+ 除激活
钠钾泵外，还迅速激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，以加速 Na+ 向细胞外转运，同时将大量 Ca2+ 转入细胞内，造成细胞内 Ca2+ 超载。
(2) 细胞内高 H+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用：质膜 Na+ /H+ 交换蛋白主要受细胞内 H+ 浓度的变化，以 1:1 的比例将细胞内的 H+ 排出胞外，而将 Na+ 摄入细胞，这是维持细胞内 PH 稳定的重要机制。缺血缺氧期，由于细胞的无氧代谢增强使 H+ 生成增加，组织间液和细胞内液 PH 明显降低。再灌注使组织间液 H+ 浓度迅速下降，而细胞内 H+ 浓度很高，形成跨膜 H+ 浓度梯度。细胞膜两侧 H+ 浓度差可激活心肌 Na+ /H+ 交换蛋白，促进细胞内 H+ 排出，而使细胞外 Na+ 内流。如果内流的 Na+ 不能被钠泵充分排出，细胞内高 Na+ 可继发性激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，促进 Ca2+ 内流，加重细胞钙超载。
(3) 蛋白激酶 C （ PKC ）活化对 Na+/Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用：生理条件下，心功能主要受 β 肾上腺素能受体调节， α1 肾上腺素能受体的调节作用较小。但缺血 - 再灌注损伤时，内源性
儿茶酚胺释放增加， α 1 肾上腺素能受体的调节相对起重要作用。 α1 肾上腺素能受体激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C （ PLC ）介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（ IP3 ）海二脂（ DG ），促进细胞内 Ca2+ 的释放； DG 经激活 PKC 促进 Na+ /H+ 交换，进而促进 Na+/Ca2+ 交换，使胞浆 Ca2+ 浓度增加。
2．生物膜损伤
(1) 细胞膜损伤：生理情况下，细胞膜外板和糖被膜（ glycocalyx ）由 Ca2+ 紧密联结在一起。①当 Ca2+ 反常时，可使细胞糖被膜受损；②当细胞缺血缺氧时可导致细胞膜受损、破裂；③心肌缺血缺氧时，一方面使交感 - 肾上腺髓质系统兴奋，血中儿茶酚胺含量增加。儿茶酚胺能产生氧自由基，从而损伤细胞膜；另一方面，心肌缺血部位 α 肾上腺素能受体上调， α 肾上腺素能受体兴奋可导致 Ca2+ 内流增加。
(2)
线粒体及肌浆网膜损伤： 自由基增加和膜磷脂分解增强可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制使肌浆网摄 Ca2+ 减少，胞浆 Ca2+ 浓度升高。线粒体损伤抑制
氧化磷酸化过程，使 ATP 生成减少，细胞膜和肌浆网膜钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。
（二）、钙超载引起再灌注损伤的机制
1．线粒体功能障碍 再灌注后，胞浆中Ca2+浓度大量增加，可刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙，使胞浆中的 Ca2+ 向线粒体和肌浆网中转移 。这在再灌注早期具有一定的代偿意义，可减少胞浆中钙超载的程度。但细胞内钙增多使肌浆网及线粒体消耗大量 ATP ；同时，线粒体内的 Ca2+ 离子与含磷酸根的化合物反应形成
磷酸钙，干扰线粒体氧化磷酸化，使能量代谢障碍， ATP 生成减少。二者均使细胞能量供应不足。
2．激活磷脂酶 细胞内 Ca2+ 超载可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂的分解，使细胞膜及细胞器膜均受到损伤。此外，膜磷脂的降解产物
花生四烯酸、溶血磷脂等增多，增加了膜的通透性，进一步加重膜的功能紊乱。
3．通过 Na+/Ca2+ 交换蛋白形成一过性内向离子流（ transicent inward current ） 在心肌
动作电位后形成迟后除极（ delayed after depolarization ）而引起
心律失常。
4．促进自由基形成 细胞内钙超载使钙依赖性蛋白水解酶活性增高，促进黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增多，损害组织细胞。
5．使肌原纤维挛缩、断裂，生物膜机械损伤，
细胞骨架破坏 其发生机制为：①缺血 - 再灌注使缺血细胞重新获得能量供应，在胞浆存在高浓度 Ca2+ 的条件下，肌原纤维发生过度收缩。这种肌纤维过度甚至不可逆性缩短可损伤细胞骨架结构 ，引起心肌纤维断裂；②再灌注使缺血期堆积的 H+ 迅速移出，减轻或消除了 H+ 对心肌收缩的抑制作用。
三、白细胞的作用
（一）、白细胞增加的机制
1．趋化物质的作用 组织缺血使细胞膜受损，再灌注损伤可使膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多，其中有些物质，如白三烯具有很强趋化作用，吸引大量的白细胞进入组织或吸附于血管内皮。白细胞与血管内皮细胞粘附后进一步被激活，本身也释放具有趋化作用的炎症介质，如白三稀 B 4 （ LB 4 ），使微循环中白细胞进一步增多。
2．细胞粘附分子的作用 粘附分子（ adhesion molecule ）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。实验发现，在缺血组织内已有白细胞聚集，其数量可随缺血时间的延长而增加；再灌注早期（数秒 - 数分钟），血管内皮细胞内原先储存的一些蛋白质前体被激活，释放多种细胞粘附分子。
（二）、白细胞对组织损伤作用的机制
1．对血液流变学的作用 实验证实，在缺血和再灌注早期白细胞即粘附于内皮细胞上，随后有大量
血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。实验表明，红细胞解聚远较白细胞与内皮细胞粘附的分离容易，提示白细胞粘附是微血管阻塞的主要原因。通过测量缺血和再灌注心肌的血流量，发现呈进行性下降趋势，特别在心内膜层降低更明显。由于血管的阻塞，平均氧弥散的距离增加，局部氧分压可降低到零，一组毛细血管网阻塞，使所支配的细胞处于低氧环境中，造成细胞功能代谢的障碍。此外，缺血再灌注组织可见到无复流现象（ no-reflow phenomenon ），是指缺血再灌注时，部分或全部缺血组织不出现血液灌流的现象。
影响无复流现象的原因很多，包括缺血时间的长短、缺血程度、梗死灶大小等。无复流现象的可能机制为：①血管障碍及
中性粒细胞栓塞；②血小板、血栓堵塞微血管；③细胞肿胀挤压微血管；④血液粘滞性变化等。其中中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要原因，因为用去中性粒细胞的血液灌流，能明显减轻无复流现象。
2．产生自由基 白细胞能产生多种自由基，如
活性氧，卤氧化合物等，激发细胞膜的脂质过氧化，并损伤细胞内的重要成分。3．颗粒成分（ granule constitutes ）释出 在缺血损伤区，从白细胞释放酶性颗粒成分能导致细胞组织进一步损伤。中性粒细胞可释放出 20 多种酶，其中 3 种引起组织损伤最大。一种是含丝氨酸蛋白酶的弹性硬蛋白酶（ elastase ），另外两种是含金属的蛋白酶即胶原酶（ collagenase ）和明胶酶（ gelatinase ）。弹性硬蛋白酶几乎能降解细胞外液基质中的所有成分，裂解免疫蛋白、
凝血因子，并攻击完整的未受损的细胞，激活的胶原酶和明胶酶也能降解各种类型的胶原，导致细胞的损伤。
4．其他作用 白细胞一旦激活，也可激活磷脂酶 A2，游离出花生四烯酸，导致瀑布效应，产生许多血管活性物质，如白三烯，血小板激活因子等，使血管收缩，通透性增加，促进白细胞对血管壁的粘附等。
四、高能磷酸化合物缺乏
一些研究表明，心肌短时间缺血后，发生的损伤是可逆的，如果此时得到血液再灌，细胞不至死亡，但心肌收缩功能却不能很快恢复。说明心肌能量代谢障碍。
通过实验进一步观察发现，再灌注时心肌的高能磷酸化合物明显缺乏。说明缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢障碍，高能磷酸化合物缺乏。影响了心功能的恢复。
1．再灌注时高能磷酸化合物缺乏和总
腺苷酸水平减少的原因：
(1) 线粒体受损 : 因缺血缺氧，线粒体产生氧自由基增多，再灌注时组织产生自由基也增多。二者均使线粒体膜发生脂质过氧化，使线粒体结构和功能受损， 表现为利用氧能力障碍，同时合成 ATP 减少。
(2)ATP 的前身物质减少 : 包括腺苷，肌苷，次黄嘌呤等，在再灌注时被血流冲洗出去，使总腺苷酸水平下降。因此如在再灌注液中补充肌苷或
谷氨酸等可促进 ATP 的合成及心功能的恢复。
五、内皮素的作用
ET 促进心脏缺血再灌注损伤的机制与心肌膜上 ET 受体上调、促进胞内钙超载、 PMN 聚集、粘附、氧自由基释放及内皮细胞自稳态失衡有关。心肌缺血再灌注时，可引起心肌细胞膜上 ET 结合点密度增加。 ET 可通过蛋白 -IP 3 途径导致胞内 Ca2+ 浓度的增高，胞内 Ca2+ 浓度增高，既可导致冠脉强烈收缩，又能激活磷脂酶，使膜磷脂降解，损伤细胞膜。 ET 具有明显地促进 PMN 聚集和粘附的作用，其机制在于 ET-1 能促进 PMN 表面粘附分子 CD11/CD18 的表达，这种作用可被抗 CD18 抗体 ISI/18 阻断 。
六、血管紧张素Ⅱ（ angiotension Ⅱ）的作用
Ang Ⅱ促进交感神经末梢释放儿茶酚胺、收缩血管、刺激醛固酮分泌、促进心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用，主要由 AT 1 介导。 Ang Ⅱ与再灌注损伤关系密切。主要表现在再灌注过程中 Ang Ⅱ水平增高， AT 1 受体上调，以及应用 ACE 抑制剂或 Ang Ⅱ受体拮抗剂具有抗再灌注损伤的作用。