门静脉高压症的诊断过程中，病史和体征起着关键作用。许多患者可能有肝炎、酗酒或血吸虫病的病史，伴随症状如黄疸、鼻出血、牙龈出血、腹胀和下肢浮肿等。体检时，医生会观察到黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、脾大和腹水等体征。
常规检查包括血尿便常规、凝血功能、肝功能（检查胆红素、白蛋白、转氨酶）和甲胎蛋白（用于肝癌筛查），以及病毒筛查（如乙肝、丙肝）。彩超是初步评估的重要手段，能显示肝脾大小、硬化、腹水和门静脉血流情况。腹部增强CT扫描则是诊断门静脉高压症的重要依据，能够清晰显示门静脉的状况，以及肝脏、脾脏、腹水和可能的病变。
对于食管和胃底静脉曲张，X线钡餐检查和纤维胃镜检查可以提供信息。门静脉压力的直接测量较少采用，通常通过核素心肝血流比（H/L）来评估。患者出血可能源于门静脉高压的食管静脉破裂，但也可能是胃溃疡、胃炎或胃癌等其他原因，病史分析、全面体检和化验检查有助于鉴别。
出血伴随贫血、白细胞和血小板减少时，需要与血液系统疾病如骨髓纤维化、血小板减少性紫癜等鉴别，可通过骨髓穿刺和血液科特殊检查确诊。大量腹水可能源于多种原因，如腹膜结核、心功能不全等，可能需要多学科专家共同诊断。
门静脉的血液必须要在一定的压力驱动下才能持续流向肝脏，正常的门静脉压力为13～24cmH2O，平均是18cmH2O。各种原因如果使门静脉血流受阻、血液瘀滞时，门静脉系统的压力就会超出正常值，并出现一系列的症状，表现为脾肿大和脾功能亢进、食管胃底静脉曲张和呕血、腹水等，这就是所谓的门静脉高压症。