头孢氨苄合成方法？

Question

如题所述

Answer 1

头孢氨苄的结构式

在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用广泛，需求量也大。从年产量上看，属于少有的头孢菌素千吨级产品之一，除了满足国内需求还大量出口。因此，选用合适的头孢氨苄合成方法降低成本增加利润显得尤为重要。

头孢氨苄的合成通常有两种方法，即化学半合成法[2,3]和生物酶半合成法[4,5], 均采用母链和侧链结合的方式，即以7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA) 为原料合成。国内目前在酶法合成头孢氨苄领域技术不成熟，目前主要以化学半合成法为主，但因为化学法步骤复杂，而且使用大量危险的化学原料，反应条件苛刻，污染严重等，用酶法取代化学法已成为7-ACDA生产的必然趋势。

1. 化学法半合成

头孢氨苄的化学合成法多以7－氨基－3－去乙酰氧基头孢烷酸(7－ADCA)为起始原料，经成盐或成酯保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合，水解得到头孢氨苄。[6,7]

2004年，顾勤兰等报道了采用一步结晶法缩短头孢氨苄的结晶工艺过程，降低生产成本，提高总收率，收率达89.4%。[2]

2016年，李文杰等使用了左旋苯酐氨酸邓钾盐，将其与特务酰氯反应成混酐后，再与经保护的7-ADCA进行缩合、水解、结晶，在适宜条件下可得到收率高、纯度好的头孢氨苄晶体，收率达 91%。[8]

原料7-ADCA的生产技术路线为青霉素经氧化反应制得青霉亚矾，然后在催化剂的作用下，经过扩环重排反应得到扩环酸(即CEFG)，扩环酸再经化学法或酶法将7-位的苯乙酰基侧链裂解得到7-ADCA。[9]

目前由于生物技术的不断完善和对环境保护要求的提高，而且酶法合成技术日益成熟，化学法裂解的生产工艺已逐渐被淘汰。

2. 生物酶半合成法

头孢氨苄的酶法合成技术起始于20世纪70年代。日本东洋酿造公司采用巨大芽孢杆菌B-400和无色杆菌B-402产生的青霉素酰化酶(青霉素酰基转移酶、青霉素酰胺酶、青霉素乙酰化酶、PenicillinAeylase)为催化剂，缩合制得头孢氨苄，并于1973年开始进行工业化研究。[10]

我国从上世纪80年代开始进行生物转化β-内酰胺类抗生素方面的研究，并取得了一些成果。但由于在酰化酶的提取、分离和固定化技术及产物、原料的分离回收技术等方面没有取得实质性的突破. 难以形成技术及经济优势。因此也难以在生产中实际应用。

近年来，随着生物工程技术和固定化酶技术的快速发展，酶法制备的技术水平也不断得到提高目前。不仅在青霉素酰化酶的固定化技术方面取得了突破性进展。已经有性能稳定的工业用固定化酶制品在生产中得到广泛的应用。迄今为止，酶法合成头孢氨苄工艺技术的发展，已经达到使排放废水中仅含有一些简单的无机盐的程度，对人类生存环境已不构成危害，因此被誉为绿色路线。[11]

在酶法制备头孢氨苄的工艺中，使用的侧链可以有多种形态存在，但它们均是D-苯甘氨酸及其衍生物，主要有：苯甘氨酸、苯甘氨酸酯(甲酯、乙酯等)及其盐、苯甘氨酰胺及其盐(硫酸盐、盐酸盐等)。为了提高7-ADCA的转化率，侧链化合物往往要比7-ADCA过量50％～100％或者更多。要保障头孢氨苄产品的质量和降低生产成本，就必须对未反应的侧链进行回收和利用。由于在反应中加入的侧链形态不同，回收方法也就不同，目前比较成熟的可以运用于生产的回收方法是：侧链采用苯甘氨酰胺或其无机酸盐投料，反应完毕后加人适当的醛类物质(如苯甲醛等)，使未反应的苯甘氨酰胺与醛反应，生成苯甘氨酰胺西夫碱结晶，从而使未反应的苯甘氨酰胺得到分离回收，回收率可以达到85％。[12]

Answer 2

头孢氨苄的合成通常有两种方法，即化学半合成法和生物酶半合成法, 均采用母链和侧链结合的方式，即以7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA) 为原料合成。国内目前在酶法合成头孢氨苄领域技术不成熟，目前主要以化学半合成法为主，但因为化学法步骤复杂，而且使用大量危险的化学原料，反应条件苛刻，污染严重等，用酶法取代化学法已成为7-ACDA生产的必然趋势。

Answer 3

头孢氨苄的化学合成法多以7一氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为起始原料,经成盐或成酯保护后,与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合,水解得到头孢氨苄。72004年,顾勤兰等报道了采用一步结晶法缩短头孢氨苄的结晶工艺过程,降低生产成本,提高总收率,收率达894%。2

Answer 4

具体涉及一种β-内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法,该方法以7-ADCA为原料通过羧基硅烷保护,再和α-氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4-二甲氨基吡啶催化下发生缩合反应,通过水解后处理得到头孢氨苄,再通过有机溶剂和调碱处理后,用盐酸...

Answer 5

头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。切勿在饮酒前后使用。极易出现休克，晕厥，老年人甚至会有生命危险。