弥漫性恶性间皮瘤的病理改变在早期阶段表现为肉眼可见的异常。正常或不透明的脏层或壁层胸膜上，可见白色或灰色的颗粒、结节或薄板块，这些是肿瘤的最初迹象。
随着病情的进展，胸膜表面逐渐增厚，结节增多并蔓延，形成连续的片状结构，包裹并挤压肺组织，导致肺部体积缩小，受累侧胸壁塌陷。晚期阶段，恶性间皮瘤可能侵及膈肌、肋间肌、纵隔结构、心包，甚至对侧胸膜，出现广泛的转移。
恶性间皮瘤的两种病理类型有显著区别：一是单个纤维性胸膜间皮瘤，从脏层胸膜生长，呈平板或肉茎状。其症状主要源于肿瘤的生长压迫，早期发现可通过手术治疗。另一种是广泛扩散的间皮瘤，它侵犯肺叶、膈肌和肋间肌，甚至能侵入心包和大血管，病情更为严重。
在显微镜下，恶性间皮瘤的病理特征显著，即使是外观相似的肿瘤结节，其组织成分也有显著差异。病理组织学上，它分为上皮型、纤维（间质）型和混合型。上皮型肿瘤细胞呈现多样结构，如乳头状、管状等，细胞特征鲜明。纤维型细胞则呈纺锤状，细胞核有蛋形或细长形，而混合型则包含了这两种类型的组织结构。
在活检时，从肿瘤块不同部位取样，样本的组织类型多样性通常表明更倾向于混合型。因此，病理检查在诊断和理解恶性间皮瘤的复杂性中起着关键作用。
胸膜间皮瘤有预后较好的良性纤维性间皮瘤和弥漫型恶性胸膜间皮瘤，后者被认为是胸部预后最坏的肿瘤，至今尚无有效的治疗措施。