弥漫性恶性间皮瘤的发病原因尚未完全明确，但与多种因素可能有关。
首先，长期接触石棉是重要因素。所有类型的石棉纤维都与间皮瘤有关，但风险程度各异。青石棉的风险最高，黄石棉相对较低。首次接触石棉到发病的潜伏期通常为20至40年，接触时间和严重程度与发病率成正比。石棉致病的证据包括：动物实验显示石棉液可引发胸膜间皮瘤；在恶性间皮瘤组织中发现石棉纤维；石棉工人长期接触者，间皮瘤发病率高达3.1%。
其次，非石棉原因也可能影响发病。这包括天然矿物纤维的接触，以及胸膜腔慢性感染，如结核性胸膜炎和反复肺部感染。一些病例报告指出，放射线暴露也可能导致胸膜间皮瘤，发病时间在接触后7至36年，平均16年。
最后，猿病40(SV40)感染在无石棉接触史的患者中被认为占30%至50%。在脊髓灰质炎流行时期，接种沙克疫苗的美国人可能因感染SV40。最近的研究发现，SV40与脑瘤和间皮瘤有关，Carbone等人在60%的间皮瘤患者中检测到SV40片段，并通过给大鼠注射SV40成功诱发了间皮瘤。
胸膜间皮瘤有预后较好的良性纤维性间皮瘤和弥漫型恶性胸膜间皮瘤，后者被认为是胸部预后最坏的肿瘤，至今尚无有效的治疗措施。