紫杉醇对不同的肿瘤为什么有的有效有的没有效？可能的原因是什么？有什么主要的不良反应？

Question

如题所述

Answer 1

紫杉醇最早是从太平洋红豆杉的树皮中提取的，为20世纪末开发的新型抗癌药物，是人类临床上治疗乳腺肿瘤的特效化疗药，无论是单独使用还是联合使用都有很突出的疗效[7]。目前，犬猫乳腺肿瘤治疗的最好选择仍然是外科手术切除，当乳腺肿瘤体积过大而不能进行手术切除或者已经发生肺部转移时，我们可以选择化疗的方法进行治疗，但目前为止兽医临床还没有专门针对乳腺肿瘤的化疗药，而紫杉醇在兽医的研究尚未完全开展，很多研究还只是局限在实验室的细胞生物学实验[4]，实体实验几乎没有。因此为了使兽医临床对乳腺肿瘤的化疗得到更好的发展，我们将紫杉醇应用到兽医临床上。通过参考国外文献以及进行实体试验，我们简单总结出紫杉醇在兽医临床上的一些使用方法、不良反应以及使用注意事项。

1、紫杉醇的简介
紫杉醇是二萜类化合物，脂溶性高，水溶性差，因此要使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1：1的混合溶媒作为溶剂[8]，将其配成紫杉醇注射液（大部分临床使用的紫杉醇注射液的浓度规格为6 mg/ml）。紫杉醇的作用机制独特，其作用靶点是构成细胞骨架的微管，与常用的其他纺锤体毒物如阻止微管聚集的长春花碱、长春花新碱等作用相反，紫杉醇在低浓度下就能催化微管蛋白迅速合成微管，并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用，使肿瘤细胞停留在G2期和M期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终导致肿瘤细胞死亡；同时还具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。紫杉醇的代谢途径主要是肝脏代谢（经胆汁排泄）；肾脏清除率为5% ～ 7%[9]。

2、使用方法
由于此药易导致过敏反应，在化疗前30分钟皮下注射地塞米松（0.5 ㎎/㎏）、苯海拉明（4 ㎎/㎏）、西咪替丁（4 ㎎/㎏）。紫杉醇的使用剂量是：犬132 ㎎/㎡[1]，猫80 ㎎/㎡，每3周化疗一次，使用前应用生理盐水将紫杉醇注射液稀释到1 ㎎/ml，稀释药物时需使用玻璃器皿（玻璃注射器和玻璃瓶），使用特制胶管及0.22 μm的微孔膜滤过后静脉滴注[3]，，输液速度的上限为3 ㎎/㎏/h；在输液过程要加强护理，经常测量动物的呼吸次数及心率，一旦出现过敏反应立即静脉注射或皮下注射地塞米松（0.2 ㎎/㎏），并调慢输液速度，防止出现过敏性休克。

3、不良反应
不少实验室的离体细胞实验已经证明紫杉醇对于犬猫乳腺肿瘤细胞的生长有很好的抑制作用[4]。在关注紫杉醇疗效的同时，尽量减少紫杉醇对犬猫的不良反应的发生也值得我们重视。我们通过实体试验和临床病例分析总结了紫杉醇对犬猫的不良反应和临床应用的注意事项。
3.1 过敏反应
在我们设计的实体实验中，所有实验犬都出现过不同程度的过敏反应，即过敏反应发生率为100%，过敏反应基本都是发生在开始输紫杉醇后45 ～ 60 分钟左右，主要表现为皮肤潮红、发痒、烦躁不安、呼吸加快等，此时不必停药，将输液速度调慢，并注射低剂量地塞米松即可缓解症状。临床病例显示，患犬基本都会出现过敏反应，而猫目前为止还没发现有明显的过敏反应，只有一只接受化疗的患猫出现了流涎现象。
3.2 胃肠道反应
紫杉醇引起的胃肠道反应主要表现为食欲不振、呕吐、拉稀。由于存在个体差异，胃肠道反应的严重程度表现不一。在实验过程中，有的实验犬出现了拉血现象，但基本在化疗后三天能自行恢复。
3.3 骨髓抑制
骨髓抑制是受紫杉醇剂量限制的不良反应，其临床表现为轻度贫血、嗜中性粒细胞减少症以及血小板减少症等。
3.4 其他不良反应
紫杉醇的不良反应还包括肝功能异常、掉毛、口腔溃疡等。其中肝功能异常主要是由于紫杉醇大部分是通过肝脏代谢的，对肝脏有一定的损伤，因此要定时做肝功能检查，及时进行保肝治疗。掉毛和口腔溃疡则是比较少见的，但在我们的实验结果中，还是有实验犬出现了这两种不良反应。严重掉毛的实验犬没有做任何处理，在停止化疗三个月后就自行恢复。而口腔溃疡的实验犬只是简单冲洗清理几天后也能恢复。

4、讨论
乳腺肿瘤是母犬母猫最常发生的恶性肿瘤之一，犬乳腺肿瘤是仅次于皮肤肿瘤的最常见肿瘤，大约50%的犬乳腺肿瘤是恶性的，而猫可高达80% ～ 90%，未绝育的犬猫发生乳腺肿瘤的几率是绝育犬猫的7倍。
紫杉醇在抗肿瘤药物中是一种作用机制非常独特的药物，其溶剂聚氧乙烯蓖麻油是一种表面活性剂，能够溶解聚氯乙烯（PVC）输液器中所含有的邻苯二甲酸二辛脂（DEHP），实验研究表明，DEHP具有广泛的不良反应，明显表现为肝毒性[6]，因此，为了保证临床的用药安全，抽取紫杉醇时建议使用玻璃注射器，稀释时使用玻璃瓶，输液使用专门的紫杉醇输液器。另外，专门的紫杉醇输液器带有过滤器，需要过滤后再静脉滴注的原因可能是由于紫杉醇注射液中不含有抗菌剂。
紫杉醇的过敏反应主要是因为聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺，导致过敏反应。化疗前使用抗组胺药物和激素以及减缓输液速度可使过敏反应降至最低程度，但并不能完全杜绝[3]。
胃肠道反应最常见为食欲不振、呕吐、拉稀，主要机制是化疗药引起肠壁和呕吐中枢的化学受体触发区（CT2）内的嗜铬细胞的5-羟色胺（5-HT3）水平明显升高，经传入纤维作用于呕吐中枢，进而引起恶心、呕吐。同时，化疗药会对肠道的细胞具有一定的杀伤作用，从而会引起拉稀现象。针对胃肠道反应可以使用5-HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼以及胃复安等作为预防治疗。
明显的骨髓抑制的发生几率并不是很高，但个别患犬对紫杉醇比较敏感，在第一次化疗后就会出现骨髓抑制，因此，在每次化疗前都要进行血常规检查。化疗前采取针对性预处理，使用激素如地塞米松，可有效减轻这一毒性反应，在保证犬猫安全的同时，也使其耐受性得到提高。用药前后进行肝功能监测，发现异常及时进行保肝治疗。化疗过程要针对所发生的不良反应，积极采取相应的措施和治疗方法，以免导致严重不良反应的发生而使患病动物的治疗受到干扰或者停止。

参考文献
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[2] 刘洁，刘悦. 紫杉醇的不良反应及临床应用的注意事项[J]. 山西医药杂志, 2009, 38(7): 633-634
[3] 赵俊生. 紫杉醇注射液的不良反应分析及临床合理应用[J]. 山西医药杂志, 2008, 37(6): 558-559
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Answer 2

紫杉醇系美国布迈施贵宝公司（BMS）从太平洋紫杉树皮中提取分离并开发的一种天然抗肿瘤新药。其作用机制是在细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合，使细胞内形成稳定的微管束，以干扰细胞周期的G－2有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞的生长。美国1992年来将该药开始应用于卵巢癌的治疗后，又应用于乳腺癌的治疗，收到良好的效果。故有人认为紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌，而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。

我国是由中国医学科学院药物研究所首先从云南红豆杉树的枝叶中提取分离得到了紫杉醇，经Ⅱ期临床试验证实，国产紫杉醇不但对乳腺癌、卵巢癌有良好的疗效，对其它恶性肿瘤也有一定的效果。本组治疗的9例恶性肿瘤，病人所用紫杉醇均为国产，其中有4例转移性乳腺癌，1例转移性卵巢癌和1例复发的小细胞肺癌，经2－3周期的单药或联合化疗，疗效均PR，显示出该药对转移性乳腺癌等恶性肿瘤的抗肿瘤活性。1994年5月在达拉斯召开的第三十届美国临床肿瘤学会和1994年10月在北京召开的泰素（紫杉醇）化疗中的新进展研讨会，也充分证实了紫杉醇对乳腺癌的治疗作用。会上有作者报告采用135 mg/m2和175 mg/m2两种不同剂量3小时静滴单药治疗乳腺癌，结果前者有效率20％，后者为29％。同时经24小时持续静滴同等剂量紫杉醇对比，发现疗效相似。也有作者报告以200－250 mg/m2剂量持续24小时给药时疗效明显提高，达56％。本组病例1、2、4、5均为乳腺癌术后复发，广泛转移，经予紫素用量在135－150 mg/m2，有单药或联合化疗的，疗效均PR，全部有效，生存期得到明显延长，生存质量得以提高，说明紫素是治疗复发转移性乳腺癌最有效的药物之一。但本组中无一例CR，考虑与复治有关。

紫杉醇与阿霉素或顺铂联合用药，可明显提高疗效已被证实。有作者在紫杉醇3小时滴注联合阿霉素治疗初治的转移性乳腺癌的最佳剂量和最好耐受给药顺序的研究中证实，紫杉醇的最大剂量200 mg/m2静脉注射3小时与固定剂量的阿霉素（60mg/m2）联合使用，有效率达95％，并证明对所有转移部位者有效〔3〕。也有人报告紫杉醇90 mg/m2，顺铂60 mg/m2治疗转移性乳腺癌，16例病人，CR4例，PR11例，有效率94％。本文有4例联合用药，其中一例应用阿霉素（mg/m2），另3例联合PDD（60－80 mg/m2），疗效均达PR，证实联合化疗有效，并减少了紫素的用量，在一定程度上可减轻其毒副反应，并可减轻病人的经济负担。 紫杉醇单药治疗非小细胞肺癌，有效率一般为20－25％，联合用药疗效进一步提高，高者可达56％〔3〕。本组4例肺癌患者中，除1例小细胞肺癌术后复发患者，经紫素联合顺铂化疗有效外，余3例非小细胞肺癌，虽经紫杉醇单药化疗2周期，均无效。其中病例8化疗后病灶增大24％，例9化疗后病灶无变化，仅病例7肺腺癌，骨转移剧痛难忍，化疗后第2天疼痛基本消失，原肺不张不全复张，但缓解期短，待第2周期化疗前，很快重新出现肺叶的完全不张，待第2周期结束，再无复张。但因病例少，尚不能说明紫素对肺癌的治疗效果。

一般认为紫杉醇的剂量限制毒性主要为神经毒性和骨髓抑制，本组中有6例出现肌肉、关节痛或皮肤的麻木感，其关节痛主要表现在下肢，经口服B族维生素和对症处理，约在一周内消失，未见任何后遗效应：本组9例，有7例出现不同程度的骨髓抑制，主要为Ⅱ°抑制，并伴有轻微的心脏毒性（传导阻滞），这与文献报导相符合〔4〕。另外紫杉醇与其它抗肿瘤药相比，较少出现胃肠道反应，我们所治9例病人，仅3例出现Ⅰ°胃肠道反应，而其中2例为联合应用PDD病例，进一步证实紫素所致胃肠道反应较轻。本回答被提问者和网友采纳