三毛自幼丧父，母亲外出谋生，渔翁张福贵将三毛领养致十一岁时，被土匪打死，三毛千里迢迢来到上海寻母。一个偶然的机会，遇见了与自己母亲同名同姓，并且相貌十分酷似的舞女王秀英，王秀英出于同情，将错就错把三毛领回了家。三毛总算过上了一段美好的生活。可是，好景不长，三毛目睹了舞厅老板和恶棍张局长对王秀英的凌辱。决心保护自己的“母亲”。有一次，当张局长肆意欺侮王秀英时，三毛用酒瓶击昏了张，由此闯下了大祸。自己被舞厅领班打的死去活来，扔了了垃圾箱里。幸亏被拣破烂的小六子等流浪儿救到了“滚地笼”精心照疗，一个月以后，三毛身体得到康复，来到王秀英家，邻居告诉三毛，王秀英曾四处找过三毛，但害怕舞厅老板的报复，已经不知所去。三毛望着紧闭的木门，淌下了痛苦的泪水……
山东人姜班头携儿带妻来到上海滩“卖拳头”，想闯出一点名堂。不料儿子被当众摔死，妻子神经受到刺激，离开了姜班头回到了乡下。姜班头忍着内心的痛苦，收三毛为徒，一心一意将自己的“飞刀”绝技传授给三毛。三毛在姜的粗暴的教授下，渐渐学会了一些技能，并对姜的内心痛苦有所了解。姜妻小梅因乡下灾荒，又找到了姜班头，小梅生怕三毛重蹈小虎的复辙，坚决反对三毛学艺，姜班头由此撵走了小梅，小梅一时神经错乱，误认三毛为虎子，更是时时盯着三毛，关怀备至生怕三毛出事，三毛也感受到一种母爱在保护着自己，暗自渴望认小梅作自己的妈妈。一次姜班头带三毛出场表演飞刀的绝技，赢得一大笔钱，地痞见钱眼红，欲抢姜班头卖命挣的血汗钱，当姜与地痞们争斗时，小梅为保护姜被地痞用刀捅死，姜班头抱着奄奄一息的妻子，悔恨莫及。万念成灰的姜班头，厌恶了“卖拳头”生涯，与三毛挥泪告别，回到了山东。
三毛在拣破烂时，巧遇了变得阔气的小六子（曾经在《上海寻母》中相识的小瘪三），由小六子推荐，拜大鼻子黄大炮为头子，从此过着不愁吃、不愁穿的生活。但是不久三毛发现自己进了贼窝。黄大炮用软硬兼施的手段逼使三毛去做小偷，三毛尝试出逃，被黄大炮关进暗房。小瘪三秋生曾因不满黄大炮被打断过腿，他乘黄大炮外出之机，救出三毛，俩人逃到了黄浦江边，未到天亮，就被黄大炮双双抓获，秋生被黄大炮塞进麻袋扔进了涛涛的黄浦江。三毛因小六子等人的苦苦哀救而被黄大炮免于一死。秋生的死，令贼窝里的小瘪三大为愤慨，他们在三毛的鼓动下，设计将黄大炮骗入阴沟洞，永远见不到光明。小六子听从三毛的劝说，从此脱离了贼窝。
棺材店白老板的女儿白小玲被人诱奸生下野种“子归”，白老板暗自吩咐伙计水生将野种扔入苏州河里，水生出于对白小玲的同情，瞒着白老板，将“子归”偷偷放入三毛拣破烂的箩筐，当三毛和伙伴发现孩子时，他们经过争议，决定收养与自己一样苦命的孤儿，三毛和他的伙伴在收养“子归”的日子，遇到了种种意想不到的困难。也吃足了种种苦头，当他与孩子产生感情的时候，水生又奉小姐之命，找到了三毛要回了孩子，三毛他们只能依依不舍地与“子归”告别。
三毛与他的好伙伴小六子、咸泡饭、黑皮、哑巴相依为命地同住在一间“滚地笼”里。他们一起上街卖报、擦皮鞋、拣破烂……但不幸的事常常光顾他们的头上，小六子因偷东西而被抓进班房，咸泡饭得了伤寒症。为了大家的“肚皮”，三毛做了兴隆饭店的伙计，他起早摸黑地为饭店干活，而得到的只是一桶“泔水”。饭店老板的儿子小宝常常欺侮三毛，将三毛当马骑。老板兴隆是个赌棍，有一次兴隆输掉了老板娘的翡翠佛珠，诬陷三毛所偷。三毛在饭店大师傅金昆的帮助下，治好了咸泡饭的病，澄清了谁偷佛珠的事实，并巧妙地设计使兴隆店的老板和老板娘在店堂里演了一出大打出手的好戏。
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