1875年（光绪元年），清政府内部发生“海防”和“塞防”的争论。时西北边塞和东南沿海防务均告危急；李鸿章等认为两者“力难兼顾”，主张放弃塞防，将“停撤之饷，即匀作海防之饷”。左宗棠力表异议，指出西北“自撤藩篱，则我退寸而寇进尺”，尤其招致英、俄渗透。是年5月，奉命督办新疆军务。1876年，驻肃州指挥多路军讨伐阿古柏，次年1月占和阗（今和田），收复除伊犁地区外的新疆全部领土。随即上疏建议新疆改设行省，以收长治久安之效。1879年中俄伊犁交涉时，抨击崇厚一任俄国要求，轻率定议约章，丧权失地，主张“先之以议论”，“决之于战阵”。1880年春，在新疆部署兵事，出肃州抵哈密。1881年初，中俄《伊犁条约》签定，应诏至北京任军机大臣兼在总理衙门行走，管理兵部事务。
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