大顺二年（清顺治二年，1645）夏，南明福王弘光政权灭亡。十一月，清朝用剿抚兼施的策略一面以何洛会为定西大将军进剿四川，一面派人下诏诱降张献忠，劝说他归顺清朝。诏书说：“张献忠前此扰乱，皆明朝之事”，表示谅解，“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢叙，世世子孙，永享富贵”。并威胁说“倘迟延观望，不早迎降，大军既至，悔之无及”。然而张献忠置之不理，反而增强了抗清的决心。这时，何洛会率领的清军被陕西的义军所牵制，所以一直没有入川。
张献忠的大西政权和农民军，除了与明朝在四川的残余军队对抗外，还要同四川的地主武装作斗争。原川陕总督樊一蘅仍任原职，南明政权又任命原大学士王应熊为兵部尚书总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事，驻扎遵义，主持对张献忠作战。是年三月，明四川巡抚马乾派副将曾英带兵攻陷重庆。接着，阁部王应熊会兵遵义，副将杨展、屠龙、莫宗文、贾登联等请复川南。“起甘良臣为总统，副以侯天锡、屠龙，合参将杨展，游击马应试、余朝宗所携溃卒，得三万人。”于三月攻陷叙州，大西农民军损失一千余人。时副将曹英、参政刘鳞长及部将于大海、李占春、张天相等，都受樊一蘅节制，有兵十余万。他们不断地向农民军发动攻击，妄图恢复失地。
张献忠时驻扎金山铺，欲肃清新附不坚者，刘进忠谏曰：“生灵不可妄杀也。”张献忠不纳，反调刘进忠回金山铺会剿，刘进忠疑之，遂向北走投清军。
大顺三年初，清朝改派肃亲王豪格为靖远大将军，和吴三桂等统率满汉大军，全力向大西农民军扑来。当时，明参将杨展领兵复夺川南州县，率师北指，与张献忠的部队激战于彭山的江口，张献忠大败，退回成都。杨展由南面逼向成都。王应熊又派曾英为总兵，王祥为参将，联师进攻，阻挡农民军的东下。他们对大西农民军进行疯狂的袭击，严重地威胁着大西农民政权。对此，张献忠针锋相对，给予坚决的回击。五月，豪格率清军攻占汉中。
七月，为了北上陕西抗击清军，张献忠决定放弃成都。并“尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之”。他对孙可望说：“我亦一英雄，不可留幼子为人所擒，汝终为世子矣。明朝三百年正统，未必遽绝，亦天意也。我死，尔急归明，毋为不义。”表明了张献忠联明抗清的决心。接着，分其兵为四，并命令四位将军，各率兵十余万向陕西进发。九月间，张献忠率部离开成都，北上迎击清军。十一月，张献忠大军扎营于西充凤凰山原大西军将领刘进忠叛变后，先在合州（今四川合川）同明军曾英勾结，后又出保宁（今四川阆中）去，投降了南下的清军统帅豪格。清军以刘进忠为向导，带领清军进入川北。清顺治三年（1646年）十一月二十六日，豪格派护军统领鳌拜等将领，分率八旗护军轻装疾进，出其不意，对农民军发起突然袭击。二十七日晨，清军隔太阳溪与张献忠的农民军相遇。面对这意外的突然来袭，张献忠临急应战，指挥农民军马步兵分两面抗击清军。这时，清军统帅豪格率大军继至，遣参领格布库等向农民军右翼进攻，都统准塔攻击农民军左翼。战斗打得非常激烈，清军将领格布库等被农民军击毙，农民军也遭到了惨重的损失。
张献忠“初不为备，闻兵至，犹以为他寇，身衣蟒半臂，腰插三矢，引牙将临河视之。”刘进忠为清将指点说：“此八大王也。”清将急发暗箭射之，张献忠不幸中箭。时年仅四十岁。
张献忠死后，他的部众“以锦褥裹尸，埋于僻处，而遁”。清军“求得发而斩之，枭其首于成都”。另据清靖远大将军和硕肃亲王豪格等奏报：“臣帅师于十一月二十六日至南部，侦得逆贼张献忠，列营西充县境，随令护军统领鳌拜、巴图鲁等，分领八旗护军先发。臣统大军星夜兼程继进，于次日黎明抵西充。献忠尽率马步贼兵拒师，鳌拜等奋击大破之，斩献于阵。”但是有良心的青年历史学家没有发现清军报告张献忠尸体的文件。
张献忠死后，他的部将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等率领农民军向南，在重庆受到明军曾英部的阻击，农民军击毙守将曾英后，继续向贵州方向转移。后与南明联合，共同抗击清军，转战在西南各省的广大地区，坚持了近二十年，直到清朝的康熙初年。</p>
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