多发性骨髓瘤（MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。
多发性骨髓瘤早期症状、体征不典型，患者可因为骨痛、蛋白尿或贫血表现首诊于骨科、肾内科、呼吸科或血液科。基层医院误诊误治很多，几乎50-80％；误诊。在诊治中应予足够重视。
病例摘要
病例一：
患者，女，51岁，于2010年12月以“尿泡沫增多、腰痛一年余，头晕1月余”为主诉入院。患者一年余前发现尿中泡沫增多，查血糖及尿正常。就诊于多家医院骨科，腰痛无明显好转。同时患者下坡后出现腰及两侧肋部疼痛，于当地医院就诊，行腰椎X线片提示3-5腰椎间盘突出，予甘露醇等治疗稍好转。但搬重物后仍有上述部位疼痛，卧床休息后稍好转。1月前出现头晕，伴乏力、纳差，为进一步诊治来北京朝阳医院血液科就诊。门诊化验发现贫血、球蛋白高、血肌酐高、蛋白尿，血常规：血红蛋白59g/l，球蛋白103g/L，血肌酐315umol/l，尿潜血++，尿蛋白+ ，以“多发性骨髓瘤”收住病房。既往史：无特殊。体格检查：腰椎第3-5椎体部位压痛，余（-）。入院行骨穿提示：浆细胞93.5％；，其中幼稚浆细胞占60％；。流式细胞术检查：24.22％；细胞（占全部有核细胞）为恶性单克隆细胞。CT示：腰椎2-5椎体、双侧肋骨、双侧髂骨多发骨质破坏。免疫球蛋白IgG84g/L，IgA和IgM均降低，免疫固定电泳示M成分为IgG-λ，诊断为“多发性骨髓瘤IgG-λ型”.
病例二：
患者，男，76岁，于2011年6月以“纳差、乏力、消瘦6月余，加重20天”为主诉入院。患者6月余前无明显诱因出现纳差，进食较前明显减少，每餐进食不足一两，且进食后觉恶心，但无呕吐，伴乏力、消瘦，未予重视。近20天上述表现加重，就诊于社区医院发现血红蛋白降低。为进一步诊治来血液科就诊。近半体重下降约3公斤，无鼻衄、黑便等。门诊以“贫血待查”收住病房。既往史无特殊记载。入院后查体：贫血貌，结膜苍白，余（-）。血常规：血红蛋白78g/L，红细胞平均体积68fl.为小细胞低色素贫血。尿常规、便常规及潜血均（-）。骨髓涂片：浆细胞18.5％；，均为幼稚浆细胞。M蛋白鉴定：IgA 34g/L， 免疫固定电泳示M成分为IgA-λ，颅骨x线平片：颅骨多发低密度影。诊断为“多发性骨髓瘤IgA-λ型”.
思考问题：上述两患者为什么出现症状半年到一年才确诊？有什么经验教训可以吸取？
多发性骨髓瘤骨病的形成机制
骨痛和溶骨性骨质破坏是多发性骨髓瘤的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。
机制：一旦骨髓瘤细胞（MMC）浸润骨髓，MMC与骨髓基质细胞黏附使IL-6、TNF a 、MIP-1 a、OPN和DKK1等产生增多，使破骨细胞活化、分化和成熟加强，成骨细胞的骨形成减弱，引起骨髓瘤骨病发生。
由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。
也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。
X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行PET-CT或核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。
多发性骨髓瘤肾病的形成机制
肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。大约50％；患者确诊骨髓瘤时已合并蛋白尿等肾损害，30％；的MM患者在诊断时血清肌苷已>；2mg/dL。
国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。
骨髓瘤肾病由多种因素所致，轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球的沉积引起的淀粉样变是主要原因，此外骨髓瘤细胞浸润、高血钙、高尿酸血症等也参与发病。
免疫分型与肾损害关系密切，轻链型肾损害率最高。
约50％；的中度肾功能损害病人，经过水化、化疗、利尿药及治疗高尿酸血症等的治疗后其肾功能损害可逆转。
多发性骨髓瘤贫血的形成机制
机制：引起MM贫血的原因是多方面的。
①主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子有关，如：IL-1、TNFa 、TGF-β及IFN
它们可使促红细胞生成素（EPO）产生不足及红系组细胞数量减少；②部分MM病人肾功能不全而使EPO生成不足；③骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫血；④可通过细胞间的接触及Fas/Fas-L的相互作用诱导红系祖细胞的凋亡引起贫血；⑤其它机制包括化疗的毒副作用、铁利用障碍（功能性缺铁）、叶酸缺乏、红细胞寿命的缩短及由M蛋白引起的血浆容量的增加（稀释性贫血）等。
上述因素的综合作用使得MM病人的平均Hb100g/L左右，约25％；的病人低于85g/L。
如何避免误诊多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤误诊率很高，患者可因腰腿痛、尿改变和发热被误诊为骨病、肾炎和呼吸系统感染，而延误病情。
易误诊的一些临床表现：
一、骨髓瘤骨病
患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。
故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。
二、骨髓瘤肾病
患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科，被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗，使病情进展至晚期或发展至尿毒症。
故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者，应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。
三、感染
由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。
故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。
多发性骨髓瘤的诊断标准
（国际MM工作组IMWG，2003年）
国际MM工作组（IMWG）在2003年按有无器官损害将MM重新定义为有症状、无症状MM。
一、症状性MM
1、血或尿中存在M-蛋白
（γ区或β区出现一窄底高峰）
2、骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤
3、相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括骨损害）
二、无症状MM：
1、M-蛋白≥30g/L
2、和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10％；
3、无相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括骨损害）或无症状
MM相关的器官或组织损害（ROTI，IMWG 2003年）
1、血钙水平：血清钙＞正常上限0.25mmol/L或＞2.75 mmol/L
2、肾功能不全：肌酐＞173 mmol/L
3、贫血：Hb＜正常低限2g/dl或＜10 g/dl
4、骨损害：溶骨性骨损害或合并压缩性骨折的骨质疏松
5、其它：症状性高粘滞综合症、淀粉样变性、反复细菌感染（12月内发作＞2次）
此外，尚需要注意与以下疾病进行鉴别诊断：
1、反应性浆细胞增多症：见于结核、伤寒、自身免疫病等，一般骨髓浆细胞不超过10％；，且均为成熟浆细胞。
2、其他产生M蛋白的疾病：慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。
3、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中浆细胞低于10％；，无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。M蛋白可多年无变化。约5％；的患者最终发展为多发性骨髓瘤。
4、骨转移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺损周围有骨密度增加，且血清碱性磷酸酶明显升高。有原发病灶存在。
临床上无症状MM可暂观察，发展至症状性MM时需要化疗，控制病情恶化。
小结
多发性骨髓瘤是好发于中老年人的恶性血液病，多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，常见并发症为骨病、肾病、贫血、感染。
故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折、蛋白尿或血尿、反复发生肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，经骨科、肾内科或呼吸科专科治疗疗效不佳，特别是合并贫血者，应积极查找病因，特别是要考虑到多发性骨髓瘤诊断的可能，及时作血免疫球蛋白和血清蛋白电泳、骨髓穿刺必要时行骨肿块活检等相关检查以明确诊断，使患者得到及时救治。
目前，反应停、硼替佐米和雷那度胺靶向药物的临床应用，以及与马法兰、环磷酰胺等传统化疗药物的联合应用，特别是硼替佐米与传统化疗方案的联合应用，大部分多发性骨髓瘤患者可以在1-2疗程快速降低肿瘤负荷，为骨科手术创造有利手术时机或合并尿毒症患者配合血液透析，若诊治及时，可使不少截瘫患者恢复行走、使部分透析患者脱离透析，已使患者的平均生存期由过去的3-5年提高至5-7年，甚至有的患者生存期可达10年以上。故早期或准确的诊断对多发性骨髓瘤更为重要。
思考题参考答案
上述两患者为什么出现症状半年到一年才确诊？有什么经验教训可以吸取？
病例一中的患者为中老年患者，入院前一年余尿中泡沫多在当地医院查尿未发现尿糖及其它异常，腰痛多家医院就诊，这些医院的医生多发性骨髓瘤的诊断认识不足，仅按腰椎间盘突出给予止痛等处理，而延误了诊断。入院前1月出现头晕，伴乏力、纳差才到血液科就诊。
病例二为老年男性患者，入院前半年出现纳差、乏力、消瘦，患者和家属未予重视，后症状加重才就诊于血液科。
上述两患者入院后经骨髓、M蛋白鉴定、骨骼影像学检查等诊断为多发性骨髓瘤。
因此，对于中老年患者的腰背痛、蛋白尿、贫血或反复骨折、反复肺炎或感染等，除对症处理外，应积极寻找原发病，常规收住院检查排除恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤。
由于反应停、硼替佐米和雷那度胺靶向药物的临床应用，多发性骨髓瘤患者的平均生存期由过去的3-5年提高至5-7年，甚至有的患者生存期可达10年以上。
2012年新的美国血液学年会（ASH）已明确指出，多发性骨髓瘤已经像其他恶性肿瘤一样可视为一种慢性病。随着该病发病率的提高，一方面使社区等基层医院医师学习该病易误诊的原因，提高早期及正确诊断率，及时救治患者；另一方面，该病的治疗是一综合的长期过程，需要医护人员和家属配合减少骨髓瘤骨病、肾病或感染的发生，进一步提高患者的生存期及生活质量。
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