第二次世界大战爆发后，德、意、日于1941年签定“三国公约”，美日之战已不可避免。
罗斯福总统再次召
麦克阿瑟服现役，统一指挥远东地区的全部美国陆军和空军。麦克阿瑟走马上任不到5个月，就发生了日本海军
偷袭珍珠港的事件。此后，麦克阿瑟以他的勇气和才能，奔波于澳大利亚、菲律宾和
华盛顿之间，为恢复美军元气做了不懈的努力。不久，太平洋地区的盟军统一编制，麦克阿瑟被任命为西南太平洋地区的总司令，指挥这一地区的部队。 他在战争中从不考虑个人安全，曾经数十次进入日军的火力封锁区，一次又一次地和第一攻击波的部队一起登陆。他曾说：“能打死我的日本子弹还没造好！”
1944年6月，太平洋战场上的美军完全控制了新几内亚和马里亚纳群岛。对下一步的作战目标，麦克阿瑟同海军方面发生了分歧。参谋长联席会议表示同意金海军上将的建议：绕过菲律宾，攻取台湾，早日进攻日本本土。麦克阿瑟则认为，加速进攻日本本土是行不通的，绕过菲律宾而直接攻取台湾，从军事上讲是“完全错误”的。他要求亲自去华盛顿全面陈述他的观点。罗斯福总统没有让麦克阿瑟回华盛顿，而是相约在珍珠港会晤。7月26日，两人几乎同时到达珍珠港。第二天晚上开始讨论战略问题，
尼米兹拿出金海军上将的计划，并陈述了海军方面对这一作战计划的理由，自己完全持中立立场。麦克阿瑟则详尽陈述了首先收复菲律宾群岛的理由。到午夜休息时，总统仍没有作出最终裁决。第二天上午继续会晤。麦克阿瑟的主张终于被采纳。9月15日开始向菲律宾进军，10月23日主要目标已被夺取。此后，他熬过了艰难的近3个月的莱特战役，1月9日宣布莱特岛上有组织的抵抗已经结束。此后，他得到了五星上将的特级军衔。
在宣布莱特岛之战胜利的同时，麦克阿瑟组织发起了进攻
吕宋岛的战役，他鼓励士兵要有决定性的突破，向
马尼拉“冲刺”。2月3日，盟军第一支部队进入马尼拉，解救了5000多名战俘。后来，他的部队又进行了因莱特岛战役的艰难而推迟的硫磺岛和冲绳岛之战，准备向日本本土进军。1945年8月15日，日本宣布无条件投降。麦克阿瑟代表同盟国在受降仪式上签了字。此后，他出任驻日本的美国占领军司令。