蔡骏的职业生涯始于1981年11月，当时他作为一名工人在常州绝缘材料厂工作。1984年3月，他进入了常州市机冶工业公司，担任团委干事，开始了他的行政管理工作。在1986年9月，他选择了进一步的学习，进入江苏青年管理干部学院攻读政治专业，为日后的发展积累了理论知识。
1988年8月，蔡骏的职务提升为常州市钟楼团区委干事，不久后升任副书记。1992年3月，他成为常州市钟楼区荷花池街道办事处副主任，之后的职务晋升中，他在1993年4月担任了党工委副书记、办事处主任和纪委书记，展现了他在基层管理上的实力和能力。
1995年7月，蔡骏成为常州市钟楼区的长助理，1996年1月他升任为副区长，并在党校函授学院进修涉外经济专业。1997年1月，他接任常州团市委书记、党组书记，同时在天津大学进修工商管理课程。2001年1月，他的职务进一步提升，担任常州市戚墅堰区的副书记、副区长，继而代理区长，并最终成为区长。
2002年，蔡骏转任常州市劳动保障局副局长、党组副书记，级别提升为正处级。同年10月，他担任常州市园林局党委书记和局长，展现出他在城市规划和环境保护方面的领导才能。2008年2月，他成为常州市戚墅堰区委书记，同时担任人武部党委第一书记。
2009年，他的职责进一步扩大，担任戚墅堰区委书记、区人大常委会主任及人武部党委第一书记。2011年1月，他成为常州市委秘书长，标志着他在政界职务的进一步巩固。同年8月，他当选为中共常州市第十一届委员会常委，继续在城市管理和决策层发挥重要作用。
蔡骏，中国作家协会会员。2000年起发表作品，同年获“贝塔斯曼·人民文学”新人奖。2001年长篇小说《病毒》横空出世，至今已出版《地狱的第19层》（获2005新浪年度图书奖）《荒村公寓》《旋转门》等长篇小说15部。“蔡骏心理悬疑小说”已申请注册商标保护。截至2007年1月，蔡骏作品在中国大陆累计发行达500万册，连续三年保持中国原创悬疑类小说畅销纪录。