我玩游戏很注意看剧情，一般不会跳过，主要剧情如下：
游戏描述了美国的加利福尼亚州，游戏里的Los Santos隐射洛杉矶，洛杉矶是美国著名的好莱坞所在地，洛杉机的贝佛利山庄是全美国最有钱的人的居住地，而与此相对的，洛杉机也有大量的黑人贫民窟，在这里黑人帮派文化和HIP-HOP文化盛行，黑人帮派喜欢以颜色区分自己的帮派，美国西海岸两大黑人帮派Blood和Crips就喜欢分别用红色和兰色代表自己，这两个帮派互相仇杀（在游戏里主角CJ所在的Grove Street Families和敌对帮派Ballas就分别隐射这两个帮）。游戏里的San Fierro隐射旧金山，旧金山是亚洲人移民主要居住地，所以这里的帮派也以亚洲人帮派为主，同时旧金山也是墨西哥和其他拉丁后裔的主要居住地，所以也不乏拉丁帮派，亚洲帮派里主要有三合会（Triads，中国人自己的帮派）和越南帮，游戏里三合会就叫Triads，越南帮叫Da Nang Boys，至于拉丁帮派，游戏里有三个 Los Santos Vagos，Varrios Los Aztecas和San Fierro Rifa。最后游戏里的Las Venturas是隐射拉斯维加斯，拉斯维加斯的赌场主要是意大利黑手党在背后管理，在游戏里控制Las Venturas的主要就是来自LIBERTY CITY的两大黑手党家族Leone家族和Sindacco家族。
故事分多条主线进行，一方面主角CJ的哥哥Sweet是Los Santos黑人帮派Grove Street Families的老大，但是这个帮派正受到敌对帮派Ballas的威胁，地位一天不如一天。Los Santos的两个坏警察Tenpenny和Pulaski，偷偷的帮Balls整Grove Street ，他们设计害死了主角CJ的妈妈，于是在LIBERTY CITY发展的CJ回到了老家参加老妈的葬礼（CJ在LIBERTY CITY是为Leone老大 Salvatore Leone的儿子：Joey Leone工作，在《侠盗猎车手3》里这两个人都再出现了）。还没到家，CJ就被坏警察Tenpenny和Pulaski羞辱。回到家后CJ和Sweet以及他们的好兄弟Big Smoke和Ryder一起重新振兴了Grove Street Families，CJ还拉拢了拉丁帮派 Varrios Los Aztecas的主要人物Cesar，后来是在一次交易中，Sweet被Big Smoke和Ryder出卖，被警察所抓，CJ，也被抓了，但没坐牢，因为坏警察Tenpenny和Pulaski有些“脏活”要CJ替他们干，CJ好不容易在Los Santos建立起来的势力被毁，自己只能躲到郊区为两个坏条子做事，在Cesar的建议下，CJ参加了一场赛车比赛并且认识了三合会的头目Wu Zi Mu （“Woozie”），后来赢得Catalina前男友在San Fierro的一间修车厂，于是去到San Fierro发展，来到这里又见到了Wu Zi Mu，并且帮助Wu Zi Mu消灭了敌对的越南帮，Wu Zi Mu后来成了CJ的主要合作伙伴。CJ和Wu Zi Mu，Cesar越做越大，终于进军了赌城Las Venturas……
又把地点转换到LIBERTY CITY，这个城市的三大主要黑手党家族是Forelli家族，Leone家族和Sindacco家族，Forelli家族的老大Sonny Forelli在ⅥCE CITY被干掉（前面提过，罪恶都市的剧情）以后，Forelli家族一蹶不振，Sindacco家族抢过了他的很多地盘，但是Leone家族的老大Salvatore Leone可不甘心让Sindacco家族这样壮大），Leone家族和Sindacco家族想在Las Venturas合开赌场，但是他们谁也信不过谁，于是他们决定找一个第三方的人物来管理赌场，《侠盗猎车手：罪恶都市》里那个律师Ken Rosenberg被选中，因为不知道什么原因，Ken Rosenberg被TOMMY赶出了ⅥCE CITY，正一筹莫展，便接过了这个活，但他不知道，这其实是把他往悬崖上推，因为他被夹在两个家族中间，而这两个家族随时都准备翻脸，到翻脸的时候，第一个倒下的，就是他这个中间人。正巧CJ他们来到了Las Venturas发展，Ken Rosenberg请求CJ帮助他保住他小命，同时Sindacco家族袭击了Woozie的赌场，为了在Las Venturas站住脚跟，Woozie决定抢劫黑手党赌场。而和Ken Rosenberg结识正好可以从内部得到情报。后来Leone家族的教父Salvatore亲自来到了赌场。因为CJ曾经为Salvatore Leone的儿子Joey Leone做事，所以得到了Salvatore Leone的信任，CJ帮助Leone家族将Sindacco家族的势力赶出了赌城，并杀掉了Sindacco家族的主要头目Johnny Sindacco。最后，得到了所有有关情报后，CJ和Woozie抢劫了赌场，这使得他们大赚一笔，同时在Las Venturas站住了脚。
在赌城有所作为以后，CJ毅然决定回到他的老家，Los Santos，毕竟，落叶归根，CJ还是属于黑人贫民区的，CJ的哥哥Sweet被放了出来，CJ和哥哥一起彻底扫除了Ballas帮，Grove Street Families再度重振，同时，因为坏警察Tenpenny的种种腐败，结果又被法院判无罪，Los Santos爆发了大规模抗议，然后演变成暴乱，CJ决心一定要为家乡除害，同时他也要找背叛自己的Big Smoke算帐，最后CJ消灭了Big Smoke，正出来的时候见到坏警察Tenpenny正准备开消防车离开，哥哥Sweet自然不能放过他，一下爬上了消防车的云梯，吊在云梯上，CJ被逼地开着车追着Tenpenny救Sweet，最后接住了哥哥Sweet，然后Sweet负责开车，CJ负责射击，坏警察Tenpenny最终驾车失控撞到桥的护栏摔了下去，重伤而死。然后《圣安地列斯》的几个正面角色全部在坏警察Tenpeny的尸体那里，最后《侠盗猎车手：圣安地列斯》的剧情结束。
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