1915年，袁世凯加紧推行复辟帝制的活动，激起了全国人民及其资产阶级各派政治势力的坚决反对。孙中山自“二次革命”失败后，便组织了中华革命党，继续从事反袁的武装斗争。曾在许多地方进行武装暴动和暗杀活动。袁世凯称帝后，孙中山立即撰写了《讨袁檄文》，呼吁人们起来斗争。黄兴和一部分另组欧事研究会的革命党人，也在袁世凯帝制活动公开化以后，放弃了“停止革命”的错误政策，重新举起反袁旗帜。原拥护袁世凯的进步党领袖梁启超和他的学生蔡锷在饱尝了自己酿造的袁世凯专制统治的苦酒之后，也走上了反袁的道路，在云南起义中发挥了主要的组织和领导作用。终于，由34岁的蔡锷亲自发起的护国运动，打倒了袁世凯。
蔡锷六岁入私塾就读，资读聪颖，刻苦好学，十岁时便读完“四书五经”，十三岁应院试，被补为县学生，十六岁考入长沙时务学堂。当时，在这个学校教书的有梁起超、谭嗣同等维新派人物。蔡锷在全班年龄最小，体质文弱，但成绩优异，思想激进，深得当时任学堂中文总教习的梁启超的赏识，二人建立了深厚的师生友谊。
1899年，蔡锷应梁启超海外函招，东渡日本留学。到日本后，他先入东京大同高等学校，后入横滨华商东亚商业学校求学。光绪二十六年(公元1900年)四月，蔡锷随唐才常等人潜回国内，组织自立军，准备在武汉发动武装起义，不幸事败，同行的师友多遇难，他被迫再渡日本。经过这次失败的教训，蔡锷认识到：要救国，就要研究军事，掌握统率、训练军队的实权。于是愤然改名为“锷”，取意为“砥厉锋锷，从头做起”，决心从此投笔从戎，做一柄为救国救民开辟道路的锋利的剑刃。
光绪三十年(公元1904年)七月，蔡锷学成回国。他先后应聘任江西随军学堂监督、湖南教练处帮办、广西新军总参谋官兼总教练官等职。后来，赴云南任标协统。
当时大批同盟会会员和具有爱国思想的青年军官分布在云南陆军讲武堂和新军第九镇中。宣统三年(公元1911年)十月十日，革命党人在武昌举行起义，声势浩大，各地纷纷响应。云南革命党人也积极行动起来。十月十九日起，云南同盟会员连续五次召开秘密会议，酝酿响应武昌起义。蔡锷虽不是同盟会会员，但也应邀参加了后四次会议，并被推为起义军临时总司令，领导预定在十月三十日(农历九月初九日)夜十二时举行起义。
十月三十日晚十时，辛亥云南起义爆发。原讲武堂监督李根源等率领云南新军七十三标由昆明北门进攻五华山和军械局；蔡锷则率第七十四标和炮标由南门外巫家坝向城内推进，进攻总督署和五华山。经过一夜激战，起义军攻陷云贵总督衙门，活捉总督李经义，第二天占领昆明全城。十一月一日，云南军政府宣告成立，蔡锷被推举为都督，李根源任军政部总长，唐继尧任次长。接着，云南各府、州、县传檄而定，全省迅速光复。
蔡锷就任都督后，进行大胆改革：撤换贪官污吏，选贤任能；整顿财政，取消各种苛捐杂税，开设银行，提倡节俭；兴办教育，开发实业。云南这个新兴资产阶级政权省份，呈现出一派生机勃勃的景象。
民国二年(公元1913年)三月，孙中山兴师讨袁，发动“二次革命”。蔡锷暗中派兵援助四川熊克武讨袁。袁世凯为了控制云贵，认为必须拔掉蔡锷这颗钉子。于是下令调蔡锷进京，蔡锷迫于形势及对袁的某种幻想，便于十月到了北京，决心要干一番事业。到北京后，蔡锷的这种热忱很快就被袁世凯专制独裁和卖国行径所扑灭。民国四年(公元1915年)五月，袁世凯与日本帝国主义秘密签订了灭亡中国的“二十一条”，企图为复辟帝制寻求靠山。袁世凯复辟帝制的罪行，激起了全国人民的愤怒声讨，也使蔡锷看清了袁的丑恶面目，决心以武力反对袁世凯的帝制活动。于是，蔡锷表面若无其事，常去北京八大胡同，与名妓小凤仙厮混，以蔽骗袁世凯，暗中却多次潜往天津，与恩师梁启超商量讨袁计划，并初步拟定了赴云南发动武装起义的战略构想。十一月，蔡锷秘密赴津，以治病为名东渡日本，经台湾、香港、越南河内抵达云南。
蔡锷到达云南时，云南军队中下级军官就积极活动，酝酿发动讨袁起义。蔡锷一到，群龙获首，斗志激昂。蔡锷到后，来不及休养，便连续召开两天紧急会议，决定先礼后兵。十二月二十三日，以云南都督与巡按使名义，拍发电报，责令袁世凯取消帝制，诛除祸首，限二十四小时内答复。袁世凯假装糊涂，电询此电报是真是假。二十五日，蔡锷等在昆明护国寺宣告云南独立，组成维护共和政体、反对复辟帝制的“护国军”，向全国通电讨袁。蔡锷为第一军总司令，出兵四川，扼守长江上游；李烈钧为第二军总司令，出兵两广，相机进取湘赣；唐继尧为云南都督兼第三军总司令，留守后方，负责前线补给。
民国五年(公元1916年)元旦，是袁世凯预定举行称帝登基大典的日子，护国军檄告天下，痛数袁贼十九大罪状，号召全国人民不分地域，不分党派，不分种族，团结一致，共讨袁逆。五日，再次通电全国，宣告护国军出师的目的在于维护共和国国体，反对复辟帝制，促进各省经济民力自由发展，建设真正的民主政体，提高中华民族的国际地位。十日，蔡锷率第一军分三路向四川进发：左路经昭通，进取叙府(今属宜宾)；右路经松坎，攻綦江；蔡锷亲自率领主力中路，经永宁，进攻泸州。这时，敌军也已密集叙浈前线，打击护国军。蔡锷指挥大军不畏强敌，英勇奋战，先后攻占了叙府、泸州，给袁世凯军队以沉重打击。
正当护国军节节胜利之际，袁世凯急调曹锟、张敬尧等率军赶赴四川。护国军三千余人与敌军数万人作战，力量悬殊，再加上唐继尧为了保存实力，拒绝援助蔡锷，蔡锷不得不指挥部队放弃叙府、泸州，退守大洲驿，据险固守。蔡锷不顾自己的身体虚弱，带病赴前线指挥战斗，与士兵同甘共苦。
三月十五日，广西宣布独立，誓师讨袁，打乱了袁世凯对护国军的作战部署，消息传来，四川前线的护国军精神大振，蔡锷乘机整顿部队后，即下令发动反攻。几天之内，连克江安、南溪等县，敌军伤亡惨重，全线崩溃。在护国军的沉重打击和全国人民反对帝制的浪潮中，袁世凯惊慌失措，于三月二十二日宣布取消帝制，并派人与护国军谈判。五月八日，南方反袁势力由护国军军政府联合滇、黔、粤、桂、浙五省，在广东肇庆成立军务院，同袁政府对峙。接着，陕西、四川、湖南等省也相继独立。卖国贼袁世凯在众叛亲离中于六月六日丧命。
六月七日，黎元洪继任大总统，任命蔡锷为四川督军兼省长。这时蔡锷已患喉结核病，饮食困难，只有去上海或日本的专科医院，方有治愈的希望。在处理完几件最紧要的公事后，这位拚死征战的将军才离开他眷恋的战场，搁下他建设四川的规划，于九月赴日本就医。十一月八日凌晨四时，蔡锷终因积劳成疾，不幸病逝于东京福冈医院，时年仅三十四岁。
蔡锷生命虽短，却为后人留下了值得纪念的两件大事：在辛亥革命时期，他领导云南“重九”起义，为推翻清朝作出了贡献；袁世凯称帝时，他毅然组织“护国军”，发动讨袁战争，为打倒“洪宪”帝建立了功勋。孙中山对他作了极高的评价，寄赠他的挽联是：“平生慷慨班都护，万里间关马伏波”。把蔡锷与东汉名将班超和马援相比。