1915年1月18日，日本驻华公使日置益晋见袁世凯，递交了二十一条要求的文件
二十一条是日本帝国主义妄图以承认日本继承德国在山东的特权为代价，迫使中国承认日本在华取得的各种特权，从而变中国为日本统治之下的半殖民地，并使日本在华投资享有各种优遇的不平等条约。
1915年1月18日，日本驻华公使日置益晋见袁世凯，递交了二十一条要求的文件，并限令袁世凯在48小时内答复。从此，中国开始沦为日本帝国主义的半殖民地。五四运动后，北洋政府被迫接受战胜国之一法国提出的取消二十一条的要求。1922年12月，北洋政府和法国正式签订了取消二十一条的条约。
五四运动后，段祺瑞政府召开巴黎和会。在会议上，中国要求废弃《凡尔赛和约》关于山东问题的条款。1921年12月18日，巴黎和会开幕。中国代表团提出取消列强在华的一切特权、废除二十一条等合理条件，为日方所反对。会议期间，英、法两国为了牺牲中国利益以获取日本的支持，秘密拟定了把山东问题重新提交到国联的计划。日本极力反对中国收回青岛主权的合理要求。
巴黎和会上中国外交失败的消息传到国内，举国愤怒。1922年1月3日，中国代表团提出取消列强在华的一切特权、废除二十一条等合理条件，为日方所反对。6日，中国代表团提出取消“二十一条”，归还胶州湾的主权给中国，撤销《凡尔赛和约》关于把青岛交日本的条款。7日，中国代表团再次提出取消列强在华的一切特权、撤退外国军队、撤换外国警察等合理条件。10日，中国代表团又提出将胶州湾交还中国的提案。
1922年6月12日—22日，巴黎和会召开。会议最后决定把德国在山东所侵占的一切特权转交给日本。1922年12月18日，北洋政府和法国正式签订了取消二十一条的条约。
1931年9月18日，日本帝国主义开始发动侵华战争。为了把东三省从日本帝国主义侵略的势力范围中挣脱出来，建立以东北为核心的新的国家政权，以蒋介石为首的国民党政府被迫采取对日抵抗与妥协并行的方针。这种方针随着中日民族矛盾的加剧而不断得到强化。到长城抗战、察哈尔抗战等国民党政府态度的日趋强硬时，蒋介石便开始积极策划退守四川、建设“新四川”的计划。1934年5月31日，蒋介石在致张学良的密电中指出：“东北问题既难解决……川滇黔粤四省切近中原，亦为共党向背所关。”因此，“川滇黔粤四省之善后如何处置，似宜早定大计”。