据郦道元《水经注》记载，东汉以后，由于当时塔里木河中游的注滨河改道，导致楼兰严重缺水。敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人，不分昼夜横断注滨河，引水进入楼兰，缓解了楼兰缺水困境。但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力,最终还是因断水而废弃。1878年，俄国探险家普尔热瓦尔斯基考察了罗布泊，发现中国地图上标出的罗布泊的位置是错误的，它不是在库鲁克塔格山南麓，而是在阿尔金山山麓。当年普尔热瓦尔斯基曾洗过澡的罗布泊湖水涟漪，野鸟成群，而今却成了一片荒漠、盐泽。也就是说，罗布泊是个移动性的湖泊，它实际的位置在地图位置以南2度纬度的地方。 普尔热瓦尔斯基部分解开了这个谜。1979年和1980年，新疆科学工作者对它进行了几次详细考察，终于揭开了这个被风沙湮没1600多年的“沙中庞贝”之谜，使人看到了它的本来面目—— 楼兰古城的确切地理位置在东经89度55分22秒，北纬40度29分55秒。它占地面积为10万8千多平方米。城东、城西残留的城墙，高约4米，宽约8米。城墙用黄土夯筑；居民区院墙，是将芦苇扎成束或把柳条编织起来，抹上的粘土。全是木造房屋，胡杨木的柱子，房屋的门、窗仍清晰可辩；城中心有唯一的土建筑，墙厚1.1米，残高2米，坐北朝南，似为古楼兰统治者的住所；城东的土丘原是居民们拜佛的佛塔。 罗布泊怎会游移呢？科学家们认为，除了地壳活动的因素外，最大的原因是河床中堆积了大量的泥沙而造成的。塔里木河和孔雀河中的泥沙汇聚在罗布泊的河口，日久月长，泥沙越积越多，淤塞了河道，塔里木河和孔雀河便另觅新道，流向低洼处，形成新湖。而旧湖在炎热的气候中，逐渐蒸发，成为沙漠，水是楼兰城的万物生命之源。罗布泊湖水的北移，使楼兰城水源枯渴，树木枯死，市民皆弃城出走，留下死城一座，在肆虐的沙漠风暴中，楼兰终于被沙丘湮没了。
说法一：楼兰消失于战争。公元五世纪后，楼兰王国开始衰弱，北方强国入侵，楼兰城破，后被遗弃。 说法二：楼兰衰败于干旱、缺水，生态恶化，上游河水被截断后改道，人们不得不离开楼兰。楼兰曾颁布过迄今为止发现的世界上最早的环境保护法律。 说法三： 楼兰的消失与罗布泊的南北游移有关。 斯文·赫定认为，罗布泊南北游移的周期是1500年左右。3000多年前有一支欧洲人种部落生活在楼兰地区，1500多年前楼兰再次进入繁荣时代，这都和罗布泊游移有直接关系。 说法四：楼兰消失与丝绸之路北道的开辟有关。经过哈密（伊吾）、吐鲁番的丝绸之路北道开通后，经过楼兰的丝绸之路沙漠古道被废弃，楼兰也随之失去了往日的光辉。 说法五：楼兰被瘟疫疾病毁灭。一场从外地传来的瘟疫，夺去了楼兰城内十之八九居民的生命，侥幸存活的人纷纷逃离楼兰，远避他乡。 说法六：楼兰被生物入侵打败。一种从两河流域传入的蝼蛄昆虫，在楼兰没有天敌，生活在土中，能以楼兰地区的白膏泥土为生，成群结队地进入居民屋中，人们无法消灭它们，只得弃城而去。
楼兰的消失跟人们破坏大自然的生态平衡也有关系。楼兰地处丝绸之路的要冲，汉、匈奴及其他游牧国家，经常在楼兰国土上挑起战争；为了本国的利益过度垦种，使水利设施、良好的植物受到严重破坏：“公元三世纪后，流入罗布泊的塔里木河下游河床被风沙淤塞，在今尉犁东南改道南流，”致使楼兰“城郭岿然，人烟断绝”、“国久空旷，城皆荒芜。”
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