《合金装备2》的桑给巴尔岛骚乱之后世界迎来了短暂的和平，然而2010年之时核武危机再次降临 。
阿拉斯加影子摩西岛。在这个美国军事基地上，军方正在对一些形式秘密武器进行系列测试，然而却被一群恐怖分子所劫持。讽刺的是，这次的劫持行动又是由 FoxHound（猎狐犬）反叛者Liquid Snake（利奎德·斯内克）所领导。这次的秘密武器演习中有大量的政府高层参观，另外还有一些公司的高级主管在场，现在他们都成了恐怖分子的人质。这群恐怖分子的要求就是：24小时之内得到已故BIG BOSS的遗体，否则就将对美国某个城市发射核弹。面对这种紧急情况Fox Hound指挥官Roy Campbell（罗伊·坎贝尔）只有再次招出消失十年的传奇战士Solid Snake（索利德·斯内克），这次的任务除了摧毁恐怖分子核武器外，还得营救众多的人质。
Liquid Snake的出现无疑让Solid Snake大为震惊，这位与他拥有同样代号的双胞胎克隆兄弟，并且长相极为相似的前Fox Hound探员居然就是幕后黑手。不仅如此，与Liquid一伙的还有大批Fox Hound顶极探员如左轮、具有精神力的Psycho Mantis、狙击手Sniper Wolf等，另外Liquid还控制了一大批基因改造战士。原来这群恐怖分子已经掌握了基因改造技术，之所以要得到BIG BOSS的遗体，就是希望借助这位传说之最强战士的优秀基因培育战无不胜的基因部队。
在一切似乎都已经过去之时，游戏留给人们最大的震撼才刚刚开始。在游戏最后的对话中，侥幸逃脱的左轮一直都是代号为Solidus Snake安插在两方阵营中的双重间谍。Solidus意指固体和液体的临界点，也就是游戏中所述的最完美试验产物。根据美国政府的报告称，Snake和Meryl已经在此次事件中身亡，Solidus意欲何为？Liquid是生是死？Solid将毒发身亡？看来面对Snake的最大危险现在才刚刚开始……。
