脾脏肿大的病因多种多样，主要包括感染性和非感染性两大类。
首先，感染性因素主要包括：
1. 急性感染：常见于病毒感染，如肝炎病毒、立克次体、细菌、螺旋体或寄生虫引起的感染，如疟疾和黑热病。
2. 慢性感染：慢性病毒性肝炎、慢性血吸虫病、慢性疟疾等疾病也会导致脾脏肿大。
非感染性因素包括：
1. 淤血：例如肝硬化、右心衰竭、慢性心包炎或大量心包积液，以及特发性非硬化性门脉高压症。
2. 血液病：如急慢性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤等，还有血小板减少性紫癜、溶血性贫血等。
3. 结缔组织病：如系统性红斑狼疮、皮肌炎、结节性多动脉炎等。
4. 组织细胞增生症：如勒一雪氏病、黄脂瘤病和嗜酸性肉芽肿。
5. 脂质沉积症：高雪病和尼曼-匹克病属于此类。
6. 脾脏肿瘤与囊肿：虽然原发性脾脏恶性肿瘤罕见，但转移至脾脏的恶性肿瘤也不多见，主要源于消化道。脾囊肿则相对少见，分为真性和假性，如淋巴管囊肿和寄生虫性囊肿，假性囊肿又可分为出血性、血清性和炎症性等。
脾脏肿大，其病因分类可归纳为两大类：一类是感染性脾肿大；另一类是非感染性脾肿大。引起脾脏肿大的病因众多，每种疾病引起脾肿大的机理亦不尽相同。有时一种病因而引起脾肿大的机理则可能是多种因素。