腓力二世对英国的日渐崛起感到不安。尤其使他感到难以忍受的是英王伊丽莎白为打击西班牙的西欧霸主地位，竟然纵容和支持英国海盗袭击西班牙的海上商船和海外殖民地。1577年至1580年，英国著名的海洋大盗德雷克在其第一次环球航行中，竟然把西班牙殖民者存放在南美洲沿岸各港口堆积如山的金银财宝抢劫一空。西班牙政府闻讯后，强烈要求英国女王对德雷克处以海盗罪。可是，伊丽莎白不但没有照此办理，反而册封德雷克为男爵，伊丽莎白的这一作法大大激怒了腓力二世，从而加深了英西两国之间早已存在的矛盾。
腓力二世决心与伊丽莎白女王决一雌雄
。1588年5月底，腓力二世派出一支庞大的舰队从里斯本出海远征英国，这支舰队被命名为“最幸运的无敌舰队”。它拥有134艘舰只，总吨位57868吨，装有2431门火炮。舰队有船员8766名，摇桨奴隶2088名，还有21855名士兵及300名教士。“无敌舰队”中的巨型战舰如楼宇一样高耸水面，外表巍峨壮观，但实际上体大笨重，航行迟缓，直到7月21日，才驶进英吉利海峡。“无敌舰队”的司令西顿尼亚，本是个陆军将领，不仅没有任何海战的经验，甚至还要晕船，同“无敌舰队”相比，英国舰队的准备略显不足。在把王室、各类船主、商人以及海盗的所有舰船集中起来之后，英国舰队共约有140艘舰船，但在大型战舰的数量和总吨位方面均逊于“无敌舰队”。然而，同西班牙舰队相反，英国舰队的舰只小而狭长，去掉了船楼结构，加强了舰炮火力，具备快速轻便，长于攻击的特点。整个英国舰队共有作战人员9000人，全部都是水兵。更为重要的是英国舰队拥有一位称职的司令——海军上将霍华德，而出身于海盗的著名海军将领霍金斯和德雷克则担任舰队的副司令。
伊丽莎白女王对前线的视察，极大地鼓舞了英军官兵，前线的将士士气大振，决心与“无敌舰队”一决高低。7月22日，两国舰队开始接触，西班牙“无敌舰队”为发挥自己舰载步兵的作用，力图接迎英国舰队，展开短兵相接的搏斗。而英国舰队则发挥自己快速灵活，火力凶猛的特点，避免同西班牙舰队正面交锋，主要是在英吉利海峡的航路上跟踪西班牙舰队，用小规模的舰队发动袭击，双方虽未发生大的战斗，但西班牙的舰队却受到了很大的损失。
经过艰苦的航行和战斗，“无敌舰队”终于闯入加来海峡，准备按原定计划与驻扎在尼德兰南部由帕尔马公爵率领的西班牙军队会师，然后将其运过加来海峡，在英国登陆作战，但由于尼德兰海面已被英国舰队封锁，这一计划未能实现。
7月29日黎明，英国两国舰队在加来和敦刻尔克之间的格雪夫兰斯附近海面展开了激战。英国舰队采取准确的远距离炮战，使射击技术低劣，主要依靠接舷肉搏战的西班牙“无敌舰队”丧失了还手的能力，战至该日下午，西顿尼亚不得不率“无敌舰队”向佛兰德尔沿岸败退。英国舰队则乘胜追击，直到舰上弹药射尽后，方停止追击，调头返航。
在格雪夫兰斯海战中被打得焦头烂额的“无敌舰队”祸不单行，在8月初又遇上了暴风的袭击。不少船只没顶于风流之中，还有一部分船只被风暴刮散，有的甚至漂流到挪威的澳海岸。西顿尼亚因船队损失巨大，又见天气恶劣，不敢再战，于是率领残船败舰驶向北海，绕行苏格兰和爱尔兰折返西班牙。当1588年10月西顿尼亚率残部回到西班牙时，仅余舰船53艘，葬身鱼腹者9000多人，“无敌舰队”几乎全军覆没。