始皇帝三十七年（前210年），秦始皇死于他第五次东巡途中的沙丘宫。秦始皇死后，赵高采取了说服胡亥威胁李斯的手法，二人在沙丘宫经过一番密谋，假造秦始皇发布诏书，由胡亥继承皇位。
还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。
为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭。为遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鲍鱼装在车上，鲍鱼的味道掩盖了尸体的腐臭味，迷惑了大家。
回到咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，李斯依旧做丞相，但是朝廷的大权实际上落到了赵高手中。
赵高阴谋得逞以后，开始对身边的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯发觉赵高阴谋后，就上书告发赵高。
秦二世胡亥不仅偏袒赵高，并且将李斯治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他可以出入宫禁，特称“中丞相”。
秦始皇之死，留下了不少疑点，例如：
死亡时间：《始皇本纪》记载秦始皇驾崩于三十七年七月丙寅，但在周家台秦墓出土的历谱中，该年七月并没有丙寅日。日本学者鹤间和幸认为此“七月丙寅”应当看成是八月丙寅（二十一日）之误。中国学者辛德勇则认为，更有可能是月份无误而日期有误。
死亡地点：《史记》记载始皇崩于沙丘，《赵正书》则记载始皇病重时已经到达柏人（在沙丘以西）。
遗命内容：《史记》记载始皇遗诏令扶苏返回，实际上是以扶苏为继承人，但未及发出即崩，赵高等趁机伪造了赐死扶苏、以胡亥继位的诏令，《赵正书》则载始皇召李斯等议事，同意了他们以胡亥继位的意见。
就《史记》和《赵正书》的内容差异而言，从成书时间上看，《史记》作者司马迁未必不曾见过《赵正书》或所谓始皇以胡亥为继承人的说法，但这种说法被排除在《史记》的叙事之外。对于后人来说，进一步的探究尚缺乏更多的线索。