原因有三，一是董卓暴戾，二是二者关系变差，三是王允挑唆
1、董卓暴戾，名声不好
在《谈谈早期的吕布》里也有说到，董卓入京之前名声还是不错的，俨然一个治患惩弊的贤臣（参照《资治通鉴》）。
到了京城以后，自号“尚父”，残杀大臣，朝廷覆乱。《三国演义》将其描写成混世魔王，确实有根有据。
2、董卓与吕布之间的关系变差
“尝小失意，拔手戟掷布”，董卓因为一点小事情（和貂蝉无关）就要动手杀了吕布。这如何能让吕布不心中记恨。且吕布与董卓的侍婢私通，怕被发现，而与董卓产生隔阂。
3、最直接的原因：王允的唆使。
董卓为祸朝廷，身为司徒的王允想杀死董卓。而董卓出入阵仗甚大，防护森严，必须找一个武艺高强的人去行刺。于是他看中了吕布。“州里壮健，厚接纳之”，王允厚待拉拢吕布，为的就是唆使他刺董。
当时的董卓已经神憎鬼厌了，王允又是声望地位甚高的司徒，吕布在王允的唆使下，又考虑到自己和董卓的恶劣关系，因而刺杀了董卓。
吕布杀董概述：
吕布有一个忘年之交叫做王允，两个人经常在一起喝酒，后来有一次酒过三巡，吕布跟王允说董卓好几次差点杀了自己。正好王允与孙瑞对于奸臣董卓的暴行十分不满，正谋划着如何帮助天子来将他铲除，于是趁着这个机会把自己的计划全部告诉了吕布，想让他来帮助自己做个内应。
结果吕布却说道：“我是董卓的义子啊，怎么能做这种事情呢？”王允反问道：“你姓吕，而董卓姓董，你们没有骨肉之情，怎么能算得上是父子呢？况且董卓当时拿武器扔你的时候，有顾及到父子之情吗？”吕布听了之后想想确实是这个道理，于是答应了王允做内应诛杀奸臣董卓。
第二天一大早，董卓如往常一样穿上朝服觐见天子。结果等到董卓走上大殿之后，发现殿内空无一人，他随即意识到事情不妙，大喊道“吕布在哪”？只见吕布身穿白袍，骑着赤兔马，手里拿着方天画戟大喊“我奉天子之诏，诛杀奸臣！”董卓应声倒地，一代权臣就此陨落。