肯尼迪于1961年1月20日正式宣誓就任美国第35任总统，他在就职演说中对国际事物给予了极大关注。他呼吁美国民众承担起更多的义务，做出更大的牺牲。肯尼迪的就职演说与富兰克林·德拉诺·罗斯福的第一次就职演说被并称为20世纪最令人难忘的两次美国总统就职演说，共计1355个单词的演说成为激励型语言和呼吁公民义务的典范之作。
肯尼迪从当选之后就开始考虑就职演说，他不想在演说中偏激地指责当前事务，也不喜欢重新阐述有关于冷战的陈词滥调、论述一些有可能加剧美苏紧张关系的有关共产主义威胁的问题。他希望用词可以激起和平的希望，确定一个新时代的乐观基调。
虽然有来自社会各界的建议和许多记者、好友、作家、陌生人提供的草稿和众多的资料，最终的讲稿却是由肯尼迪亲自撰写的。他想使讲稿能够流畅地表达自己的意图，显然他达到了这一目的。
“我要让每一个国家，无论他们对我们抱著善意还是敌意，我们将付出所有代价、担负所有责任、面对所有艰难、支持所有朋友，对抗所有敌人，来确保自由的生存与成功。……在漫长的世界历史中，只有少数世代有幸担负起在最危急关头时捍卫自由的使命。我对这样的责任毫无畏惧，当仁不让。我不相信我们其中任何人愿意与其他民族或其他世代交换处我们目前所处的地位。我们所付出的精力、信仰和忠诚将照亮我们的国家及为国效劳的人民，而它所发出的光芒也能真正照亮全世界。”
在演说中，他呼吁全人类团结起来，共同反对专制、贫困、疾病和战争，他在演说中提到的：“不要问你的国家能为你做些什么，而要问一下你能为你的国家做些什么。”（Ask not what your country can do for you, ask what you can do for your country.）更是成为了美国总统历次就职演说中最脍炙人口的语句之一。在他的就职演说后，约有75%的美国民众认可了新总统。这表明肯尼迪平稳地渡过了权力交替期。 由于肯尼迪考虑问题的出发点不是组织和结构，而是人，所以在他的内阁组成中存在着几个显著的特点：
1.内阁成员的年轻化。肯尼迪内阁中的重要组成成员的平均年龄不足50岁。
2.注重选拔人才。内阁中的每一名要员都曾接受过高等教育，工作能力较强。
3.没有浓厚的党派色彩。在肯尼迪的内阁中，出任财政部长和国防部长这两个重要职务的克拉伦斯·道格拉斯·狄龙和罗伯特·麦克纳马拉都是共和党成员。
4.大胆任命亲属担任重要内阁职务。肯尼迪在对他的裙带关系的一片反对声中，仍任命自己的弟弟罗伯特·肯尼迪为司法部长。 肯尼迪提名以下法官至美国最高法院：
拜伦·怀特（Byron Raymond White） - 1962年
阿瑟·戈德堡（Arthur Joseph Goldberg） - 1962年 肯尼迪在国内政策方面提出了众多计划，如：改善城市住房条件、发展教育事业、改革税收制度、修改农业计划、保护和发展天然资源、为老年人提供良好的医疗保健、反对种族歧视、给黑人以公平权利等。但这些计划在实施过程中大都遭到了来自各方的重重阻碍，尤其是国会。
到1963年07月，美国媒体在评论肯尼迪的内政计划实施情况时指出：政府开支已经达到940亿美圆，1963年的财政赤字将达到70亿美圆，黄金储备量下降到了自1939年来的最低点。大规模减税的议案和给予黑人公平权利的议案被拖延再三，直到1964年肯尼迪遇刺身亡后才获得通过。修改农业计划、援助公立学校法案和其他一些议案，也纷纷搁浅或被迫放弃。
经济政策
肯尼迪在其任期内废止了一些苛刻的财政方针，放松了货币政策以保持低利率，从而鼓励经济增长。这个举措之后被当做20世纪70年代经济问题的组成部分而受到批评，因为政府庞大的开销助长了通货膨胀。在1962年，肯尼迪提出了总额为1000亿美元的年度财政预算，在1961年，肯尼迪任期内的第一个年度预算导致产生了美国历史上的第一次非战争、非经济衰退引起的财政赤字。
联邦与军事死刑
作为总统，肯尼迪审查了之前针对死刑政策的联邦决议案和军事决议案。艾奥瓦州州长哈罗德·休斯（Harold Hughes）是一名死刑反对者，他以个人名义联系肯尼迪，请求他宽待维克多·费戈尔（Victor Feguer）——一名曾经在艾奥瓦州法院被判处死刑的罪犯，但肯尼迪最终拒绝了这个请求，最后费戈尔于1963年3月15日被处以死刑。1962年2月12日，肯尼迪对一名被军事法庭判处死刑的海军士兵吉米·汉德森（Jimmie Henderson）予以减刑，把死刑减为无期徒刑。
民权
在美国，国家默许的种族歧视造成的动荡是肯尼迪时代最大的国内问题之一。美国联邦最高法院已经于1954年在布朗诉托皮卡教育局案中规定，在公立学校实行种族隔离制度是违背宪法的。然而，在很多学校，特别是在美国南部的学校，并没有服从最高法院的相关规定。种族隔离在公车上、餐厅里、电影院里、厕所里和其他一些公共场所都在继续着。
肯尼迪支持种族融合与公民权益，在1960年的一次活动中他致电给科丽塔·斯科特·金（Coretta Scott King）——被判刑入狱的牧师马丁·路德·金（Martin Luther King,Jr.）的夫人，肯尼迪认为马丁·路德·金可以为他带来一些额外的来自于黑人的支持。肯尼迪和他的弟弟，司法部长罗伯特·肯尼迪的介入为提前释放马丁·路德·金奠定好了基础。
1962年，詹姆斯·莫瑞德斯（James Meredith）尝试去密西西比州大学（University ofMississippi）上课，但白人大学生对其百般阻挠。肯尼迪之后派了400名法警以及3000名士兵以确保莫瑞德斯可以顺利的去上他的第一节课。肯尼迪还派遣了一些法警去保护主张自由的人士。
作为一名总统，肯尼迪最初认为民权的草根运动只会激怒那些南部的白人，从而使得民权法案更难在国会通过，因为国会主要被南部民主党人士占据，所以肯尼迪自己也对他们和这件事敬而远之。最后的结果就是，许多民权领袖认为肯尼迪不支持他们以及他们所作的努力。
在1963年6月11日，阿拉巴马州州长乔治·华莱士（George Wallace）堵住了亚拉巴马大学教室的门以阻止两个非洲裔学生，薇薇安·马龙·琼斯（Vivian Malone Jones）和詹姆斯·霍德（James Hood）去上课，肯尼迪总统对此进行了干预。乔治·华莱士在法警、副总检察长尼古拉斯·卡岑巴赫（Nicholas Katzenbach）和亚拉巴马州国民警卫队到来之后站到了一旁。在那一晚肯尼迪通过国家电视及广播作了著名的讲话。肯尼迪的倡导最后变成了1964年公民权益法案（Civil Rights Act of 1964）。
1961年，肯尼迪签署了行政命令，建立了妇女地位总统委员会（Presidential Commission on the Status of Women）。委员会统计显示妇女仍然在经受着歧视。该委员会有关指出法律和文化障碍的最终报告于1963年10月，肯尼迪被暗杀前的一个月发表。
公民自由
面对对共产主义者马丁·路德·金的指控，肯尼迪政府同意让联邦调查局对一些人实行窃听，其中包括马丁·路德·金。提出原始指控的除了J·埃德加·胡佛之外别无他人，他十分憎恨金，因为他认为金是个“经常制造麻烦的暴发户”。尽管罗伯特·肯尼迪作为司法部长，只书面允许有限度的窃听，但是在胡佛势力控制下的联邦调查局，将权力扩大到可以监控任何和金的生活有关的事，他们认为有必要这样做。林登·约翰逊1967年在国家联盟（State of the Union address）上的演说中，引用了“窥视”和“窃听”来形容肯尼迪政府，而其实约翰逊自己还继续默许对金和其他人的窃听。
肯尼迪还使用了联邦机构的权力去阻止美国钢铁的价格升势。《华尔街日报》撰文写到：政府利用“赤裸裸的权力、威胁和国家安全警察”控制了钢铁的价格。耶鲁大学法学教授查尔斯·瑞克（Charles Reich）在《新共和》刊物上写到：“行政当局利用大陪审团非常快的控制了美国钢铁，这个行为已经侵犯了公民自由。”
移民问题
约翰·肯尼迪最初提出了一个全面的美国移民政策，后来成为了《1965年美国移民和国籍法案》（Immigration and Nationality Act of 1965），由肯尼迪的参议员兄弟爱德华·肯尼迪发起。这个政策戏剧性地指出，移民的来源地从北欧和西欧国家转移到拉丁美洲和亚洲国家，并且把挑选移民的条件转移到“促进家庭团聚”。肯尼迪希望可以突破原先以移民原居住国家为重点的挑选条件，他也把这项政策看做对民权政策的延伸。 肯尼迪总统的对外政策主要围绕以下几个方面：“不对有可能会伤害美国的那些国家的武装力量进行支持和帮助，不提供武器给共产主义国家，不提供核武器给中东国家。”
古巴问题和猪湾事件
在肯尼迪当选总统之前，德怀特·艾森豪威尔内阁建立了一个关于推翻古巴菲德尔·卡斯特罗政权的计划。这个计划是由中央情报局和一小部分政府官员负责起草的，目的在于为古巴的反卡斯特罗反革命抵抗者提供武器，然后让这些受过美国训练的抵抗者入侵古巴，并煽动古巴民众，从而削弱菲德尔·卡斯特罗在古巴的力量。
1961年4月17日，肯尼迪命令这些先前被训练的抵抗者开始入侵古巴。在这次被称为“猪湾事件”的入侵古巴行动中，在中央情报局的支援下，1500名来自美国训练营的古巴反动军“2506突击旅”，带着推翻菲德尔·卡斯特罗的梦想，回到了那片土地。然而，肯尼迪在下命令的时候，要求“2506突击旅”在没有美军的空军支援情况下对古巴进行袭击。1961年4月19日，古巴政府就已经逮捕或者击毙了这群起义者，肯尼迪也被迫要去为释放被俘的1189名生还者而进行谈判。
这次计划的失败被归咎于军方高层之间缺乏沟通，其中所导致的最严重的问题就是让反动军在登陆时完全没有得到海上的任何支援，使得他们在登陆之时就已经溃不成军。20个月之后，古巴以价值5300万美元的食品和药品为交换条件，释放了被捕的反动者。更严重的是，这次行动让菲德尔·卡斯特罗开始提防美国，并且坚信类似的攻击会再一次发生。
古巴导弹危机
古巴导弹危机始于1962年10月14日，美军U-2间谍侦查机拍到了正在古巴建设中的苏联制中程导弹发射井的照片。这张照片在1962年10月16日被提交给肯尼迪。照片预示美国很快就会被陷于严峻的核弹威胁中，肯尼迪也因此陷于进退两难：如果美国攻击这个导弹发射井，可能会直接导致与苏维埃社会主义共和国联盟的核战争；但是如果美国不采取任何行动，则要一直忍受近距离的核弹威胁。由于距离太过接近，如果对方在毫无警告的情况下发射核弹，美国很可能会在未还击之前就被击垮。另一个方面的考虑则是，美国会在它所在的西半球内成为弱者。
许多军事专家和内阁成员希望对核弹发射井进行空袭，但肯尼迪则派遣海军监视所有抵达古巴的船只并做好封港准备。他开始与苏联谈判并要求苏方撤回一切在古巴的防御武器及器械。如果不这么做的话，苏联和古巴人民则要面临封港。
一周后，他和苏联部长会议主席尼基塔·赫鲁晓夫达成了一个基本的共识——一个长期的协议。赫鲁晓夫同意在联合国的监督下撤出导弹，只要美国保证永远不会攻击古巴并且悄悄的移除美国在土耳其境内的导弹发射井。在这次把整个世界向核战争拉近的危机是前所未有的，但所幸被两个领袖的人性所阻挡下来。
拉丁美洲和共产主义
伴随着“那些让和平革命变成不可能的人，终究会让暴力革命变成必然”的争论，肯尼迪决定采取“进步结盟”的方式来处理拉丁美洲的共产主义，其中包括对困难国家所在的地区进行外交援助以及在该地区建立更强大的人权体制。
他与波多黎各官员刘易斯·莫诺兹·马瑞林（Luis Muñoz Marín）进行了紧密的合作以致力于发展“进步结盟”，对波多黎各联邦自治区内发展的支持就是其中一个重要项目。
和平部队
作为肯尼迪早期的几个行动之一，他请求国会建立一支和平队（Peace Corps）。在这个计划中，美国志愿者将在教育、农业、医疗和建设几个方面对不发达国家进行帮助。
越南
肯尼迪在越南方面所涉及的内容一直都被归为机密档案，直到“五角文件”（Pentagon Papers）在1971年被公开后才被解密。在东南亚，肯尼迪早在1961年就受德怀特·艾森豪威尔总统的影响开始在越南利用有限的武力对付当地由胡志明为首的共产党力量。在宣布要与蔓延的共产主义做斗争之后，肯尼迪制定了一系列政策。在政治，经济以及军事上对尚不稳定的南越政府给予扶持，其中包括运送16000名军事顾问以及美军特种部队至该区域。肯尼迪还默许使用凝固汽油弹、枯叶剂、喷气式飞机对所有区域进行攻击。美国持续对这一地区进行各种干涉，直到之后直接参与到越南战争当中。
1963年7月，肯尼迪在越南面临了一个危机。当时行政部门的决定是去帮助推翻南越天主教会的吴廷琰的政权。在1963年，南越军官们推翻了吴廷琰的政权，逮捕并最终杀害了吴廷琰（他的具体死因尚且不明）。肯尼迪肯定了对吴廷琰政权的推翻，其中一个原因就是他担心吴廷琰可能会和中立政府（包括共产主义者在内）谈判，类似的事曾经在1962年在老挝发生过。国务卿迪安·腊斯克曾经说过，“对中立的妥协……就等于投降。”
肯尼迪把美军在越南的数量从800人增加至16300人，然而有历史学家认为，肯尼迪绝非越战的积极支持者。肯尼迪的以及后来林登·约翰逊总统的国防部长罗伯特·麦克纳马拉陈述过，肯尼迪曾经非常想在1964年的选举后从越南抽身出来。在电影《战争迷雾》（The Fog of War）中，不仅是罗伯特·麦克纳马拉提到过这个，一盘由林登·约翰逊录制的磁带也证实了肯尼迪确实计划过从越南撤军——一个约翰逊并不赞成的计划。
还有另一个证据就是在肯尼迪的国家安全措施备忘录（Kennedy's National Security Action Memorandum，NSAM）第263号文件（1963年10月11日）中下达了在1963年年底前撤军1000人的命令。不过，由于需要推翻吴廷琰的政权，可能实际发生的事情正好相反，但是，自从肯尼迪在美国大学（American University）做了关于世界和平的演说后（1963年6月10日），他在冷战中总体上确实走了弱鹰派的路线。
在肯尼迪遇刺之后，新任总统林登·约翰逊在1963年11月26日立即用他自己的NASM第273号文件推翻了肯尼迪之前关于在1963年年底前撤军1000人的决定。
西柏林演讲
二战之后，在苏联和盟军同时施加的压力之下，德国被分裂成立两部分——柏林墙把德国分成了东德和西德，而前者在苏联的控制之下。在1963年6月26日，肯尼迪访问了西柏林并做了一次公开批评共产主义的演讲。肯尼迪把柏林墙的建成当成了一个共产主义失败的例子：“自由十分不易，民主也并不完美，但是我们从没有把我们的人民用墙围起来。”这次演讲因为用到了一句非常有名的短语“Ich bin ein Berliner”（“我是柏林人”）而家喻户晓。在肯尼迪说出这句话时有将近5\6的西柏林市民站在街上聆听。他在日后还补充到：“我们再也不会有像那天的一天了。”
禁止核试验条约
由于长时间受到放射性污染和核武器扩散的威胁，肯尼迪推动了一项“部分禁止核试验条约”。条约中禁止在地面、大气层以及水下进行核试验，但是并不禁止在地下进行试验。美国、英国和苏联是最初的签约国。肯尼迪于1963年将这份条约写入法案。
在1963年，肯尼迪管理处支持了一场由阿比德·阿尔·卡里姆·卡希姆（Abd al-Karim Qasim）将军领导的针对伊拉克政府的政变，他曾经在1958年推翻了伊拉克的君主制度。中央情报局帮助新的阿卜杜勒·萨拉姆·阿里夫复兴党政府铲除左派及共产主义人士。在萨达姆·侯赛因统治时期复兴党的屠杀中，伊拉克政府使用了由中情局提供的左派及共产主义人士清单，系统性的暗杀了无数知识分子，其中包括上百名的医生，教师，技术人员，律师和其他专业人员。美国和英国的石油公司，包括美孚，贝克特尔，英国石油在这之后开始在伊拉克得到发展壮大。 肯尼迪急切的希望美国在太空竞赛中保持领先。谢尔盖·赫鲁晓夫回忆说肯尼迪分别在1961年6月和1963年秋两度与他父亲尼基塔·谢尔盖耶维奇·赫鲁晓夫商讨在太空计划方面的合资事宜。在早先，苏联在太空探索方面遥遥领先于美国。肯尼迪于1961年5月25日在议会发表了演说：
“首先，我深信我们的国家将在这个十年结束前完成一个目标，即让宇航员登陆月球并安全返回。没有任何单一的航天计划会比这个更能是人类振奋，也没有任何计划比此对远程宇宙探索更重要。也没有任何计划像登月一样昂贵且充满挑战。”
迟些时候肯尼迪于1962年9月12日在莱斯大学发表了演说：“没有一个期望成为其他国家领跑者的国家会在太空竞赛上甘于落后。” “我们现在选择登月或做任何别的事情不是因为他们容易，而是因为他们充满挑战。”
在与尼基塔·赫鲁晓夫的第二次会谈中，他劝说苏联人进行成本分摊是有益的，美国人在太空项目上稳步前进。美国发射了一颗同步地球卫星并在议会通过了超过250亿的预算给阿波罗计划。
尼基塔·赫鲁晓夫在1963年晚期同意了合作，但肯尼迪在协定付诸实施前遇刺。1969年7月20日，肯尼迪遇刺差不多六年后，美国人最终登上了月球。
