起义爆发后，清朝统治者惊慌万状。当时因陕、甘军务空虚，为了争取喘息机会，遂令陕西团练大臣张芾先采取招抚政策，但起义军非但不接受招抚，反而将张帝杀死。清朝统治阶级大为震惊，派胜保领兵前往“剿办”。但胜保一到陕西，便于临潼战斗中被义军击败，并被围困于同州城中，成为义军的瓮中之鳖。清朝慌了手脚，将胜保递押进京问罪，重新任命多隆阿为钦差大臣，前往督理陕西军务。
多隆阿是一位老奸巨滑的人。他抵达陕西后，采取软硬兼施策略，又拉又打。义军虽奋勇抵抗，多次击退了清军进攻，但因缺乏统一的领导和指挥，加上战略上存在着固守城堡的错误，因而在渭南失守后，不得不被迫退往乾州、醴泉，并逐步转移至甘肃一带。
聚居在甘肃地区的回民，在渭南等地回民起义后不久就已揭竿，并相继建立起金积堡、河州、西宁、肃州4个起义中心，“众百余万，势等燎原”②。金积堡位于灵州（今宁夏回族自治区宁武县）西南25公里，为宁夏和陇东地区的反清根据地，主要首领是马化龙。河州即今甘肃省临夏县，是甘、青交界一带的反清根据地，主要首领是马占鳌和马彦龙。西宁是西宁府回民的反清根据地，主要首领是马文义。马文义死后，由马桂源和马本源继续领导。肃州是马文义部下马文禄的根据地。在以上4个根据地中，声势最大的是金积堡和河州两处。当陕西回民进入甘肃后，便与各地的回民军相结合，继续转战各地。由于起义军的强大攻势，清军极为被动，被迫龟缩于兰州、秦州（今甘肃省夭水市）、凉州（今甘肃省武威县）等几个较大的城市中。起义军在各地积极开展游击战争，予清军以沉重打击。
1866年（同治五年），西捻军根据赖文光“往连回众，以为犄角之势”③的战略决策，自河南绕道商州（今陕西省商县）出华阴，直逼西安。陕西巡抚刘蓉奉命前往狙击。陕、甘回民军得报，遂自西而东，进兵关中。又遣人进入陕北，与庆阳、宁州等地的董福祥“饥军”（汉族起义军）联络，还打通了自金积堡至渭水沿途的交通线，使清军首尾无法相顾，有力地支援了捻军的西进，而回民军的势力在斗争中也日趋壮大。
由于捻军和回民军的紧密配合，促使清政府在陕、甘的统治一度陷于岌岌可危的境地。清朝统治阶级见义军势力越来越大，万分焦急，一面将陕西巡抚刘蓉革职，委任富有镇压农民起义经验的左宗棠督理陕甘军务，一面又檄调直隶、山东、四川等省军队前往协助镇压。
1867年（同治六年）夏，左宗棠奉命赴任。他深知，若要解救当前政局，必须先使捻、回分势。于是在他到任后，即千方百计破坏其联合，并提出镇压义军要：“先捻后回”、“先秦后陇”①的战略策略，令刘松山率主力攻捻，刘典等领兵截击回民军；又采用步步进逼，蚕食零散等办法，将回民军势力向西压缩，使捻、回无法继续协同作战。
在左宗棠分化政策的影响下，1868年（同治七年），东、西捻军相继为清军消灭。左宗棠在消灭捻军后，便倾全力对付回民军。他先下令夺取关中，扑灭陕西地区的回民军，接着又把攻击目标集中指向金积堡。左宗棠认为，“西事关纽，全在金积，此关一开，全局在握”②，民为了夺取金积堡，他下令将湘、楚、淮、豫各军重新进行改编，将兵力分为南、北、中三路，令周开锡领兵出南路，刘松山率军出北路，穆图善节制西路，自领中军坐镇平、凉，实行“先抚后剿”、“剿抚兼施”的策略，三路一齐发起进攻。以刘松山为首的北路军，从陕北绥德进入宁夏，战斗异常激烈，历时二月始推进至镇靖堡。当时因董福祥被收买降附，被改编为“董字三营”，清军势力得到大大增强，使驻扎于董志原地区（位于今甘肃省庆阳县西南）的陕西回民军受到巨大威胁。次年，左宗棠指挥清军进攻董志原。回民军因伤亡惨重，退往金积堡与马化龙联合。不久，活动于径州、安化一带的回民军也相继败退。左宗棠令金顺率军从内蒙古磴口南下，令雷正绾自固原北上，三面夹攻。
当年夏，刘松山率军抵达金积堡。马化龙与陕西回民军首领白彦虎筑堡固守，并引黄河秦、汉二渠为濠，实行坚壁清野，屡败清军，嗣因堡内粮缺，出现人吃人现象，陕西回民军主张撤往河州、西宁，再继续斗争。而马化龙则想与清军媾和。双方各持已见。最后白彦虎单独率领陕西回民军撤离金积堡。
陕西回民军的撤退，使马化龙完全陷于孤立。为了解救被围困的军民，他决心向清军缴械。
1870年（同治九年）初，由于刘松山在马五寨受降时侮辱回民被打死，清军大乱，回民军于是转守为攻。铁正国率兵出击乾州（今陕西省乾县）、陇州（今陕西省陇县），进袭陕东；白彦虎等进攻固原，逼平、凉；马占鳌进驻太子寺，与傅先宗相峙于三甲集。一时间义军声势又振，陕西告急。左宗棠被困于平凉，焦躁不安。但因入陕义军各自为战，没有统一的指挥，又缺乏坚强据点，故不久又被迫退回甘肃。左宗棠令刘锦棠猛攻金积堡，又决秦渠灌城。义军凭藉纵横的沟渠，与清军展开殊死搏斗。同年，因城内粮草再次断绝，军民饥馁无食，马化龙于是又要求归降，为清军所杀。金积堡失陷。化龙家族成年子弟均被处死，同时被杀的义军达1800余人。自灵州至吴忠之间450余座寨堡亦全部丧失。
金积堡的陷落，河州便立刻成为清军进攻的重要目标。通过金积堡战斗，左宗棠已知道回民起义军不容易对付，因而在战斗结束后，曾经数月筹划，方始出兵。
1871年（同治十年）八月，清军分道进犯河州。左宗棠自平凉移驻静宁，继又扎营于安定（今甘肃省定西县），并调集40多营军队，分左、中、右三路出师。起义军在洮河西岸筑造了坚固的防御工事，积极开展保卫河州的战斗。先于康家崖败清军右路，接着又于太子寺设伏。当清军进入防线后，便举兵出击。清提督傅先宗、徐文秀被击毙，提督、总兵以下死者数十名。清军纷纷溃散。起义军本可乘胜追击，挽回危局，但因马占鳌对前途丧失信心，声称“打胜了投降，比打败了投降好得多”①，决心归降清军，派其子马安良到安定向左宗棠乞降，结果断送了河州人民用生命换来的胜利成果。所属部队被改编为“三旗”，本人也得到清政府的重用，被授为督标兼中旗管带，成为清廷屠杀回民起义的忠实帮凶。
马占鳌的行动，不仅使义军力量再次遭到严重损失，亦进一步加速起义的失败。1872年（同治十一年）七月，左宗棠率军驻扎兰州，准备进攻西宁。时值西宁教争严重，政局混乱，西宁办事大臣王通荐举马桂源为西宁知府，马本源为镇标游击代理总兵职务。白彦虎带领陕西回民军于西宁地区活动。左宗棠便一面令刘锦棠出兵进犯，一面又令人至西宁策动马桂源和马本源作内应，与清军配合。但马桂源兄弟非但没有听从左宗棠的鼓动，反而更加积极地领导西宁地区的回族和撒拉族军民与陕西义军配合，协力抗御清军，予清军以重要打击。清军经大小50余次战斗，仍未出碾伯地界，左宗棠使用调虎离山计，令清军及河州归附回民军进攻循化，又暗中令人至西宁策动回绅背叛，使义军腹背受敌。结果白彦虎被迫退往大通，马桂源兄弟率军驻循化。由于力量分散，遂为清军各个击破。马永福、马镇国、毕大才、禹得彦、崔伟等相继投降。马桂源、马本源被杀，自彦虎率残部败走肃州。
肃州是由马文禄招纳渭南、金积、河内、西宁等地散亡回民建立起来的起义军据点。虽然形成时间较其余地区稍晚，但声势仍然很大。中有甘回10万，陕回2万。西宁义军失败后，肃州义军便成了清军集中打击的目标。白彦虎移师肃州后，义军势力一度有所振作，曾相继攻克甘州与高台一带。但因清军集中全力日夜轰击，最后由于寡不敌众，不得不开城投降。肃州城破后，左宗棠纵兵肆杀，“枪轰矛刺”，“除拔出老弱妇女900余口外，尽付焚如”②。马文禄遭腰斩。白彦虎因在清军围城时，有感于“势难久踞”③，率众出嘉峪关，转战于新疆一带，始免于难。一场轰轰烈烈的回民起义从此便被镇压下去。
起义失败后，左宗棠为了对付幸免于难的人，采取“涣其群、孤其势”的办法，把原先住在八百里秦川、秦渠等地的回民尽数迁往僻远、贫瘠的山区安置，以示惩罚，充分暴露了清朝统治阶级实施民族压迫的反动本质。
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