著名抑癌基因TP53的突变和药物

Question

如题所述

Answer 1

人的基因中，TP53是一个关键的抑癌基因，在正常细胞中含量较低，而在恶性肿瘤中含量较高。由TP53基因翻译成的P53蛋白是调节细胞生长、增殖和修复的重要因子。当细胞DNA受损时，P53蛋白能阻止细胞在G1/S期停止，修复损伤，如无法修复，则促进细胞凋亡。TP53基因突变在基因检测公司的报告中较为常见，但其指导性并不全面，因此本文旨在通过汇总最新文献和基因检测报告，为患者及家属提供帮助。

1、为什么抑癌基因的靶向药物开发较难？

影响肿瘤发生的基因分为两类：原癌基因和抑癌基因。原癌基因如EGFR、ALK、KRAS等，通过激活突变驱动肿瘤增殖，可以比作汽车的油门。抑癌基因如TP53、BRAC1、BRAC2、PTEN、RB1和APC等，则负责调控肿瘤细胞增殖，类似汽车的刹车。抑癌基因突变较为随机，任何位置、任何形式的突变，只要导致基因功能降低或失去功能，都可能影响肿瘤发生，这使得针对特定抑癌基因开发靶向药物非常困难。

2、TP53基因的突变情况

TP53基因突变在多种肿瘤中较为常见，其突变形式和位点非常复杂和多样。95.1%的TP53点突变主要发生在高度保守的175、245、248、249、273和282位点。TP53基因在多种肿瘤类型中均有突变，如子宫癌肉瘤、肺腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等。TP53突变与吸烟、烟草致癌物质等因素有关。临床研究证实，P53基因治疗具有抗肿瘤活性、可行性和安全性。

3、针对TP53基因突变的药物

目前，美国FDA尚未批准任何针对TP53的靶向药物，相关药物正处于临床试验早期。这些药物包括APR-246（PRIMA-1 MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin等。针对TP53的药物作用机理主要有：激活突变P53蛋白功能、特异性阻断MDM2/MDM4与P53的相互作用等。

4、正常TP53基因进行基因治疗

将正常的TP53基因导入肿瘤细胞，让肿瘤细胞重新表达正常的P53蛋白，可以促进细胞周期停滞，阻滞肿瘤细胞凋亡。目前较为成熟的基因治疗载体是腺病毒载体。世界首个基因治疗药物“重组腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”于2003年获批，但医生对此药物的了解并不广泛。

5、诱发TP53基因突变的因素

一些环境和饮食等因素可能导致TP53基因突变，如食物中的黄曲霉素B1、乙型肝炎病毒感染、非黑色素瘤皮肤癌的紫外线暴露、吸烟等。