2010年初，NASA正式决定将日渐老化的航天飞机全部退役。按计划在2010年秋天退役之前它们仅剩5次飞行任务。也就是说，除非NASA需要多几个月的时间完成剩余的任务，或者奥巴马总统选择延长航天飞机项目的寿命来减小美国载人航天飞行能力的缝隙，否则航天飞机将在2010年秋季停飞。
2010年2月，“奋进号”航天飞机升空，拉开了2010年航天飞机退役飞行的序幕，为空间站安装了“宁静”号节点舱和一个便于宇航员对地球、其他天体及航天器进行全景观测的观测台。
3月，“发现”号正矗立在肯尼迪航天中心的39A发射架上，预定于2010年4月5日发射。在这次太空任务中，这艘航天飞机将搭载一个多功能后勤舱进入空间站。这个后勤舱基本上就是一个大型储藏室，里面装的是用于空间站实验室的科学研究架。按照计划，宇航员将在此次任务中进行3次太空行走，完成更换氨水箱，取回空间站外部的日本实验舱以及更换陀螺仪等工作。
5月，“亚特兰蒂斯”号航天飞机将执行一项为期12天的任务，向空间站运送集成货舱以及俄罗斯制造的迷你研究舱。迷你研究舱将安装在空间站曙光舱底部端口。此外，迷你研究舱也将搭载美国货物。
此次任务中，宇航员将进行3次太空行走，在空间站外部安装备用零部件，其中包括六块备用电池、一个用于Ku波段天线的桁架总成以及为加拿大机械臂准备的零部件。散热器、气闸、欧洲机械臂、俄罗斯多功能实验舱等部件也将搭乘“亚特兰蒂斯”号进入空间站。
7月，“奋进”号航天飞机将重返太空，执行一项为期10天的任务，向空间站运送一系列备用零件，其中包括两个S波段通信天线、一个高压气罐、为加拿大机械臂准备的额外零部件以及微流星体碎片防护盾。由于在空间站周围或附近飞行的太空垃圾数量增多，安装这种防护盾显得非常重要。
9月，“发现”号将执行一次飞行任务，为期9天。此次任务中，“发现”号将向空间站运送4号快速后勤运输装置以及其它零部件。这将是航天飞机的第134次飞行同时也是第36次飞往空间站的任务。后勤运输装置有助于提高空间站的货物储存空间。
2011年2月 “发现号”，载着6名机员由国际空间站返回地球，完成他的第39次飞行。
“发现号”自1984年服役以来，一共在太空中逗留了365天，总飞行里程近2.3亿公里，相当于往返月球288次。
功成身退的“发现号”几个月后，就会被送到华盛顿的博物馆公开展览，而其余两架航天飞机也将在2013年退役。 2011年7月8日上午美国“亚特兰蒂斯”号航天飞机从佛罗里达肯尼迪航天中心成功发射升空。这是美国30年历史的航天飞机项目中的第135次升空，也是美国所有航天飞机的最后一次飞行。2011年7月21日“亚特兰蒂斯”号航天飞机在佛罗里达肯尼迪航天中心着陆。
据报道，航天飞机上的4名机组人员在此次为期12天的行程中将向国际空间站送去供给、备用零件以及科学实验仪器。“亚特兰蒂斯”号航天飞机在国际空间站的建设和运行上发挥了很大作用。
