1．药理作用环丙沙星是一种合成的广谱抗生素。在体外可有效抑制包括绿脓杆菌在内的所有革兰氏阴性菌，也可有效抑制革兰氏阳性菌，如葡萄球菌和链球菌。通常厌氧菌敏感性较差。环丙沙星具有快速杀菌作用，不仅作用在增殖相，而且可作用在静止相。细菌处在增殖相时，染色体部分卷曲，部分不卷曲，DNA螺旋酶在此过程中起决定性作用。环丙沙星抑制DNA螺旋酶，从而阻断细菌的代谢，使得信息不再能从细菌的染色体转录。环丙沙星的耐药发展很慢，且逐步发生(多步骤过程)。常见于β-内酰胺类，氨基糖甙类和四环素类抗生素的有质粒介导的耐药反应未在环丙沙星见到，这表明携带质粒的细菌同样对环丙沙星敏感。由于环丙沙星的特殊作用方式，通常不与其他如β-内酰胺类抗生素，氨基糖甙类，四环素类，大环内酯或多肽类抗生素，磺胺类，甲氧苄胺嘧啶或呋喃西林衍生物等重要的、化学成分不同的活性组分有平行的耐药作用。环丙沙星也完全适用于对上述抗生素耐药的病原菌。在螺旋酶抑制剂中可见平行耐药。然而由于环丙沙星对大多数病原菌有高度敏感性，所以对此药的平行耐药少见报道。因此对那些疗效较差的螺旋酶抑制剂已经耐药的病原菌环丙沙星仍然有效。由于环丙沙星的化学结构，它对产β-内酰胺酶的细菌完全有效。根据体外试验认为下列病原菌为敏感菌：大肠杆菌，志贺菌属，沙门菌属，枸橼酸菌属，克雷白菌属，肠杆菌属，沙雷菌属，哈夫尼亚菌属，爱德华菌属，变形杆菌(吲哚阳性和吲哚阴性)，普罗威登斯菌属，摩根氏菌，耶尔森菌属，弧菌属，气单胞菌属，邻单胞菌，巴斯德菌属，嗜血杆菌属，弯曲菌属，假单胞菌，军团菌属，莫拉菌属，不动杆菌属，布鲁菌属，葡萄球菌属，李斯特菌属，棒状杆菌属，衣原体属。在体外和利用血清浓度作为替代指标，环丙沙星均显示了抗炭疽杆菌的活性。下列菌显示出不同程度的敏感性：奈瑟氏菌属，加德纳菌属，黄杆菌属，产碱杆菌属，无乳链球菌，粪肠球菌，酿脓链球菌，肺炎链球菌，草绿色链球菌，人型支原体，结核分枝杆菌，偶发分枝杆菌。下列菌通常耐药：粪肠球菌，溶脲脲原体，星形奴卡菌。消化链球菌耐药：如类杆菌属。环丙沙星对梅毒螺旋体无效。对于某些细菌的获得性耐药率可能随地理和时间而改变，应参照本地耐药情况，特别是治疗严重感染时。上述体外敏感试验结果仅供判断微生物是否对环丙沙星敏感时参考。环丙沙星可与其他抗生素合用。体外将环丙沙星与β-内酰胺类抗生素和氨基糖甙类抗生素合用于通常敏感的病原菌，研究表明主要具有相加作用或无相互作用，疗效的协同作用相对很少，拮抗作用罕见。可能的合并用药包括：假单胞菌：阿洛西林，头孢他啶链球菌：美洛西林，阿洛西林，其他有效的β-内酰胺类抗生素葡萄球菌：β-内酰胺类抗生素，特别是异恶唑青霉素，万古霉素厌氧菌：甲硝唑，克林霉素吸入性炭疽-附加说明人血清环丙沙星浓度可作为替代指标可能合理地预知临床效果，为治疗提供基础信息。以恒河猴为吸入性炭疽动物模型，当生存率的改善出现统计学意义时，其平均血清环丙沙星浓度达到或超过了成人或儿童患者口服或静脉用药时的血药浓度。对各种人群进行了环丙沙星药代动力学评价。成人每12小时口服环丙沙星500mg，或每12小时静脉输注400mg达到稳态时的平均峰值血清药物浓度分别是2.97和4.56μg／ml；两种给药方法稳态时的平均血清药物谷浓度都是0.2μg／ml。对年龄在6～16岁的10名儿童患者进行的研究结果表明，每12小时静脉注射10mg／kg环丙沙星1次，每次输注30分钟，共2次，平均峰值血浆药物浓度为8.3μg／ml，谷浓度范围为0.09～0.26μg／ml。第2次静脉输注后，患者改为每12小时口服环丙沙星15mg／kg，初次口服后平均峰值血药浓度为3.6μg／ml。包括对软骨的影响等儿童患者使用环丙沙星后的长期安全性资料有限。以恒河猴为对象进行了安慰剂对照研究，实验动物吸入平均11倍LD50(～5.5×10[sup]5[/sup])量的炭疽杆菌孢子(范围是5～30倍LD50)。对于本研究中使用的炭疽杆菌菌株，环丙沙星的最低抑制浓度(MIC)是0.08μg／ml。在本动物试验中，口服给药后在预期的Tmax(暴露后1小时)时，环丙沙星达到稳态血药浓度，范围是0.98～1.69mg／ml。暴露后12小时平均稳态谷浓度的范围是0.12～0.19mg／ml。吸入炭疽杆菌后24小时开始接受为期30天的环丙沙星口服疗法，与安慰剂组动物(9／10)比较动物死亡率明显降低(1／9)[p=0.001]。环丙沙星治疗组中有一例在30天药物治疗后因炭疽而死亡。2．毒理学研究急性毒性研究根据个体差异，静脉输液的LD50为125～290mg／kg。 慢性毒性研究超过4周的亚急性毒性研究各试验中最大剂量组(大鼠80mg／kg，猴30mg／kg)动物的尿沉渣中出现了含有环丙沙星的结晶；个别动物肾小管也发生了病变——由结晶样沉淀物引起的典型异物反应。观察到的肾小管病变并不是环丙沙星原始毒性作用的结果(如氨基糖甙类药物引起的)，而是由于远曲小管中结晶复合物的沉淀引起的继发性炎性异物反应。(参见亚慢性和慢性毒性研究)。超过3个月的亚慢性毒性研究虽然有时观察到的肾小管病变很轻微，但各剂量组大鼠都存在这种改变。而猴子仅仅在最大剂量时(18mg／kg)才出现肾小管病变，同时伴有红细胞减少和血红蛋白含量降低。超过6个月的慢性毒性研究最大剂量组(20mg／kg)猴血中尿素和肌酐浓度轻度升高，远曲小管发生病变。致癌性研究以小鼠(21个月)和大鼠(24个月)为对象进行了致癌性研究，最大给药剂量小鼠约1000mg／kg／天，大鼠125mg／kg／天(22周后增加到250mg／kg／天)，无证据表明环丙沙星在各剂量水平有潜在致癌性。生殖毒性研究大鼠繁殖力研究环丙沙星对动物繁殖力、幼仔宫内发育和出生后发育、F1代繁殖力没有影响。胚胎毒性研究无任何证据表明环丙沙星的胚胎毒性或致畸作用。大鼠围产期和出生后发育研究环丙沙星对动物围产期或出生后发育没有影响。饲养期结束时组织学检查未发现任何动物幼仔关节损害的迹象。致突变性研究进行了8项环丙沙星体外致突变性试验，结果如下：沙门氏菌：微粒体试验(阴性)大肠杆菌：DNA修复试验(阴性)小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验(阳性)中国仓鼠V79细胞HGPRT试验(阴性)叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验(阴性)酿酒酵母：点突变试验(阴性)有丝分裂交叉及基因转换试验(阴性)大鼠肝细胞初级培养DNA修复试验(UDS)(阳性)8项体外试验中有2项是阳性结果，但以下4种体内试验体系的结果都呈阴性：大鼠肝细胞DNA修复试验微核试验(小鼠)显性致死试验(小鼠)中国仓鼠骨髓试验虽然8项体外试验中有2项(即小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，大鼠肝细胞初级培养DNA修复试验(UDS))呈阳性反应，但4项覆盖了全部相应终点的体内试验体得出的都是阴性结果。总之，环丙沙星没有潜在的致突变性。长期的小鼠和大鼠致癌性研究支持这一说法。特殊毒性研究动物比较性研究结果表明，早期螺旋酶抑制剂(例如萘啶酸和吡哌酸)和某些新型螺旋酶抑制剂(例如诺氟沙星和氧氟沙星)可能引起一些特征性损害，例如肾脏损害、未成熟动物负重关节软骨损害和眼损害等。肾脏毒性研究动物试验观察到的结晶化现象通常发生在特定的pH条件下，因此，不适用于人类。与快速注射比较，缓慢输注环丙沙星可降低结晶性沉淀的发生率。肾小管中结晶性沉淀的出现并不立即自发地引起肾脏损害。在动物研究中，这类损害仅仅在大剂量给药后发生，结晶尿的水平相对较高。例如，虽然经常引起结晶尿，但大剂量给药超过6个月，动物仍显示出良好的耐受性，并没有出现肾脏损害，也没有出现远曲小管异物反应。未观察到无结晶尿的肾脏损害。因此，动物试验中观察到的肾脏损害肯定不是环丙沙星对肾组织的原始毒性作用(与氨基糖甙类抗生素引起的肾小管病变不同)，而是由于环丙沙星、镁和蛋白质的结晶性复合物的沉淀引起的典型的继发性炎性异物反应。关节毒性研究与其他螺旋酶抑制剂相同，环丙沙星可引起未成熟动物大的负重关节的损害。软骨损害的范围依据动物年龄、种属和给药剂量而不同。取消关节负重可减轻软骨损害。以成熟动物(大鼠，狗)为对象的研究结果未显示任何软骨损害的证据。排除致白内障作用的研究根据研究结果，从毒物学观点分析，可以认为环丙沙星治疗不会增加发生白内障的风险。视网膜毒性研究环丙沙星能够与包括视网膜在内的含有黑色素的组织结合。以几种有色素组织的动物为对象，评估了环丙沙星对视网膜的潜在作用。环丙沙星治疗对视网膜的形态学结构和视网膜电图无影响。
