广州履任钦差大臣,颁令外商禁止贩卖鸦片。他是清廷少数有见识的官员之一,为要了解西方的政治、法律、经济、历史和风俗等情况,林则徐特意聘用了四位华人为他翻译外国书刊,并为他作传译,其中一位就是梁发的儿子梁进德。通过阅读,林则徐始知裨治文,并很想与他结交并使用他。由于梁进德是裨治文的学生,所以林则徐曾派梁进德走访当时仍在澳门的裨治文,请他前往广州相叙,以及协助林则徐把一份照会交给当时英国驻华商务总监义律(Charles Elliot),并请义律转呈英女皇,期盼英女皇禁止种植罂粟,使鸦片商人无法毒害中国人民。裨治文虽然婉拒了林则徐的这项要求,但这份照会的全文则一字不漏地登载于1839年5月的《中国丛报》。裨治文还在报上发表了一项声明说:“我们要告发英国,因她带头从事鸦片贸易。这个号称是开明的、跟从基督的国家,竟给尚陷在黑暗中、信奉异教的中国种植和生产有害的东西,且以此(鸦片贸易)补充她的国库。这展示了最奇怪的道德颠倒。我们深信,这个以善行和信仰原则作为基础的基督教国家,将会为她自己所做的事情——相对地与她当有的责任和荣誉不符的事情——遭受长期的苦楚。(英国政府)在一个异教的政府面前行事如此没有原则,这只会使他们(中国人)在反抗基督徒时落入不道德的试探中”。
1839年6月3日,林则徐下令将查获英商的鸦片,在虎门销毁。裨治文是应邀前往现场观看销烟的西方人士之一。在林则徐呈送道光皇帝的奏折中,如此提及裨治文等人的出席:“臣等钦遵谕旨,将夷船缴到烟土二万余箱,在粤销毁。……其远近民人来厂观看者,无不肃然怀畏。并有咪唎坚之夷商经(King)与别治文(即裨治文)、弁逊(Benson)等,携带眷口,由澳门乘坐三板向沙角守口之水师提标游击羊英科迁禀,求许入栅瞻视……”。
裨治文也将林则徐在销烟现场所说的话,登录在《中国丛报》上,其中有云: “凡经营正当之贸易与夹带鸦片之恶行确无牵涉之船只,应给予特别优待,不受任何连累。凡从事私售鸦片之船只,必严加查究,从重处罚,决不宽容。总而言之,善有善报,恶有恶报。善者不必挂虑,如常互市,必无阻挠。至于恶者,惟有及早离恶从善,不存痴想”。
此外,裨治文也不时在《中国丛报》上撰文支持林则徐的禁烟运动。而在裨治文的巨著《广东方言撮要》的第六章中,他更将林则徐颁布的禁烟令全文登载出来,可见他对林则徐的禁烟之举是积极支持的。
1844年7月5日,中美双方谈判,清廷方面的代表为耆英和潘仕成;美方代表是特使顾盛(Caleb Cushing),而裨治文与卫三畏虽则担任顾盛的译员,参与条约的拟定与翻译工作,结果是“中美望厦条约”的签订。其中第十七条款规定,基督教可在五个开放口岸设立礼拜堂并传道。有论者认为该条款得以纳入此条约中,与裨治文等人在中国民间所作出的贡献,以及他们与满清官员之间的交情不无关系。由于耆英和潘仕成两人,以及潘仕成的父母家人,皆为美国医疗宣教士伯驾医生的病人,通过接触与交往,他们对西方宣教士很有好感。因此,当美方争取在中国的传教权益时,耆英和潘仕成并没有提出反对,而且在他们呈交道光皇帝的奏摺中,也没有提出强烈的反对理由。故有论者认为,这些与裨治文在早前支持清廷禁烟,与满清官员建立一定程度上的相互了解有间接的关系。
1852年2月3日,裨治文因病无法继续工作,所以在妻子伊莉莎的陪同下,乘搭“野鸽号”(Wild Pigeon)轮船离开中国,6月16日抵达纽约。这是他们在华工作三十年中,仅有的一次休假。在美国逗留期间,裨治文无法忘怀在中国的事业。因此,他只在自己的家乡住了短短四个月的时间,便于同年10月12日离开美国,于翌年的5月3日抵达上海。随即投入到译经、写作、学术及外交等工作。1854年5月,裨治文随美国驻华公使麦莲从上海进入太平天国辖区考察,回上海后发表《调查报告》,否定太平天国。