广州履任钦差大臣，颁令外商禁止贩卖鸦片。他是清廷少数有见识的官员之一，为要了解西方的政治、法律、经济、历史和风俗等情况，林则徐特意聘用了四位华人为他翻译外国书刊，并为他作传译，其中一位就是梁发的儿子梁进德。通过阅读，林则徐始知裨治文，并很想与他结交并使用他。由于梁进德是裨治文的学生，所以林则徐曾派梁进德走访当时仍在澳门的裨治文，请他前往广州相叙，以及协助林则徐把一份照会交给当时英国驻华商务总监义律(Charles Elliot)，并请义律转呈英女皇，期盼英女皇禁止种植罂粟，使鸦片商人无法毒害中国人民。裨治文虽然婉拒了林则徐的这项要求，但这份照会的全文则一字不漏地登载于1839年5月的《中国丛报》。裨治文还在报上发表了一项声明说:“我们要告发英国，因她带头从事鸦片贸易。这个号称是开明的、跟从基督的国家，竟给尚陷在黑暗中、信奉异教的中国种植和生产有害的东西，且以此（鸦片贸易）补充她的国库。这展示了最奇怪的道德颠倒。我们深信，这个以善行和信仰原则作为基础的基督教国家，将会为她自己所做的事情——相对地与她当有的责任和荣誉不符的事情——遭受长期的苦楚。（英国政府）在一个异教的政府面前行事如此没有原则，这只会使他们（中国人）在反抗基督徒时落入不道德的试探中”。
1839年6月3日，林则徐下令将查获英商的鸦片，在虎门销毁。裨治文是应邀前往现场观看销烟的西方人士之一。在林则徐呈送道光皇帝的奏折中，如此提及裨治文等人的出席:“臣等钦遵谕旨，将夷船缴到烟土二万余箱，在粤销毁。……其远近民人来厂观看者，无不肃然怀畏。并有咪唎坚之夷商经（King）与别治文（即裨治文）、弁逊（Benson）等，携带眷口，由澳门乘坐三板向沙角守口之水师提标游击羊英科迁禀，求许入栅瞻视……”。
裨治文也将林则徐在销烟现场所说的话，登录在《中国丛报》上，其中有云: “凡经营正当之贸易与夹带鸦片之恶行确无牵涉之船只，应给予特别优待，不受任何连累。凡从事私售鸦片之船只，必严加查究，从重处罚，决不宽容。总而言之，善有善报，恶有恶报。善者不必挂虑，如常互市，必无阻挠。至于恶者，惟有及早离恶从善，不存痴想”。
此外，裨治文也不时在《中国丛报》上撰文支持林则徐的禁烟运动。而在裨治文的巨著《广东方言撮要》的第六章中，他更将林则徐颁布的禁烟令全文登载出来，可见他对林则徐的禁烟之举是积极支持的。
1844年7月5日，中美双方谈判，清廷方面的代表为耆英和潘仕成；美方代表是特使顾盛(Caleb Cushing)，而裨治文与卫三畏虽则担任顾盛的译员，参与条约的拟定与翻译工作，结果是“中美望厦条约”的签订。其中第十七条款规定，基督教可在五个开放口岸设立礼拜堂并传道。有论者认为该条款得以纳入此条约中，与裨治文等人在中国民间所作出的贡献，以及他们与满清官员之间的交情不无关系。由于耆英和潘仕成两人，以及潘仕成的父母家人，皆为美国医疗宣教士伯驾医生的病人，通过接触与交往，他们对西方宣教士很有好感。因此，当美方争取在中国的传教权益时，耆英和潘仕成并没有提出反对，而且在他们呈交道光皇帝的奏摺中，也没有提出强烈的反对理由。故有论者认为，这些与裨治文在早前支持清廷禁烟，与满清官员建立一定程度上的相互了解有间接的关系。
1852年2月3日，裨治文因病无法继续工作，所以在妻子伊莉莎的陪同下，乘搭“野鸽号”(Wild Pigeon)轮船离开中国，6月16日抵达纽约。这是他们在华工作三十年中，仅有的一次休假。在美国逗留期间，裨治文无法忘怀在中国的事业。因此，他只在自己的家乡住了短短四个月的时间，便于同年10月12日离开美国，于翌年的5月3日抵达上海。随即投入到译经、写作、学术及外交等工作。1854年5月，裨治文随美国驻华公使麦莲从上海进入太平天国辖区考察，回上海后发表《调查报告》，否定太平天国。
