周口一高的历史可以追溯到1959年5月1日，当时学校由商水一高起步，隶属于商水县教育局，葛绳担任了最初的党支部书记。1960年冬，冀孔武接任了党支部书记兼校长的职务。此后，学校经历了多次名称和领导层的变动，如1966年8月张爱武成为学校革委会主任，1970年春更名为周口镇第三中学，梁广田担任革委会主任，直至1979年，学校被确立为周口地区的重点高中，马蕴芝担任校长。
1981年，李志高接任党支部书记，赵学文成为校长，之后的几年里，李清俭、东占春和张荣山分别担任过党支部书记和校长。1996年8月，李正海同时担任党支部书记和校长。2001年3月，学校正式更名为周口市第一高级中学，归属周口市教育局，李正海继续担任校长兼党支部书记。
2002年，王向阳接任校长，赵义然成为党支部书记，学校进一步发展，2003年，党支部升格为党总支，赵义然担任党总支书记，管理着四个支部。2008年，周口一高增设初中部，并建立了新校区，为学校的发展注入了新的活力。2013年2月，陈志强接任了校长的职务，标志着周口一高历史的新篇章。
周口一高，即河南省周口市第一高级中学，该校是周口市教育局直属学校，河南省首批示范性高中。始建于1959年，1965年更名为周口高中，1971年学校更名为周口三中，2001年学校定名为周口市第一高级中学。半个世纪以来，周口一高在继承知难而进、求真务实的办学的传统的同时，与时俱进，形成了和谐发展，全面提高素质，健康发展个性的办学特色，进而提出了“绿色教育、和谐教育”的办学理念。建校五十年来，近五万学子受熏于此，学为人之道，长真才实学，立报国之志，在振兴中华民族的伟业中发光发热，也使一高逐步成为享誉省内外的知名学府。