第1个回答 2022-06-04
第一章 总则一、总则
1、本附录为《兽药生产质量管理规范》对无菌兽药、非无菌兽药、原料药、兽用生物制品、预混剂、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2、兽药生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：
洁净度级别 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数 换气次数
(静态) （静态）
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米 沉降菌/Ф90皿0.5h
100级 3500 0 5 0.5 附注2
10000级 350000 2000 50 1.5 ≥20次/时
100000级 3500000 20000 150 3 ≥15次/时
300000级 10500000 60000 200 5 ≥10次/时
注：（1）尘埃粒子数／立方米，要求对≥0.5μm和≥5μm的尘粒均测定，浮游菌／立方米和沉降菌／皿，可任测一种。
（2）100级洁净室（区）0.8米高的工作区的截面最低风速：垂直单向流0.25米／秒；水平单向流0.35米／秒。
（3）洁净室的测定参照JGJ71-90《洁净室施工及验收规范》执行。
3.洁净室（区）的管理需符合下列要求：
（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。
（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，手部应及时消毒。
（4）传输设备不应在10000级的强毒、活毒生物洁净室（区）以及强致敏性洁净室（区）与低级别的洁净室（区）之间穿越，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。
（5）100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。
（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
（7）洁净室（区）鉴定或验收检测，要求两种粒径的尘埃粒子数以及浮游菌数或沉降菌中任一种结果均必须符合静态条件下的规定数值，此外还应定期监测动态条件下的洁净状况。
（8）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
（9）洁净室（区）的噪声不应高于60分贝（A），其中局部100级的房间宜不高于63分贝（A），局部百级区和全室100级的房间应不高于65分贝（A）。
（10）洁净室的换气次数和工作区截面风速，一般应不超过其级别规定的换气次数和截面风速的130％，特殊情况下应按设计结果选用。
（11）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
4、兽药生产过程的验证内容必须包括：
（1）空气净化系统
（2）工艺用水系统
（3）工艺用气系统
（4）生产工艺及其变更
（5）设备清洗
（6）主要原辅材料变更
无菌兽药生产过程的验证内容还应增加：
（1）灭菌设备
（2）药液滤过及灌封（分装）系统
5.水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准
6.印有与标签内容相同的兽药包装物，应按标签管理。
7、兽药零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。
8.兽药放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。二、无菌兽药
无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂。
1、无菌兽药生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）最终灭菌兽药
10000级背景下的局部100级：大容量静脉注射剂（≥50毫升）的灌封；
10000级：注射剂的稀配、滤过；
大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；
直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境；
100000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配；
直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。
（2）非最终灭菌兽药
10000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；
注射剂的灌封、分装和压塞；
直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。
10000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。
100000级：轧盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。
（3）其它无菌兽药
2、无菌灌装设备应定期用微生物学方法检查，并定期验证，结果纳入记录。
3.灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并具有自动监测、记录装置功能，其他灭菌器内部工作状态应用仪表检测，其选型、安装、使用应与生产要求相适应，并定期验证。
4.与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。
禁止使用含有石棉的过滤器材。
5、直接接触兽药的包装材料不得回收使用。
6、批次划分原则：
（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。
（2）粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。
（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。
7、直接接触兽药的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。
8、应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。
9、直接接触兽药的包装材料、设备和其它物品的清洗、平燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。
10、药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。
11、物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。
12、成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。
13、原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。